FARMACOLOGIA CLINICA

Meccanismo d’azione

La rifapentina, una rifamicina ciclopentilica, è un agente antimicobatterico .

Farmacocinetica

Quando dosi orali di PRIFTIN sono state somministrate una volta al giorno o una volta ogni 72 ore a volontari sani per 10 giorni, i valori di AUC (0-∞) di rifapentina in dose singola erano simili ai valori di AUCss allo steady-state (0-24h) o AUCss (0-72h) allo steady-state, suggerendo che non vi fosse alcun effetto significativo di autoinduzione sulla farmacocinetica allo steady-state di rifapentina. Le condizioni allo steady-state sono state raggiunte al giorno 10 dopo somministrazione giornaliera di PRIFTIN 600 mg. Non si prevede accumulo plasmatico di rifapentina e 25desacetil rifapentina (metabolita attivo) dopo somministrazione di PRIFTIN una volta alla settimana.

I parametri farmacocinetici di rifapentina e 25-desacetil rifapentina al giorno 10 dopo somministrazione orale di 600 mg di PRIFTIN ogni 72 ore a volontari sani sono descritti nella Tabella 5.

Tabella 5: Farmacocinetica e rifapentina e 25-Desacetil rifapentina in volontari sani.

I parametri farmacocinetici di rifapentina e 25-desacetil rifapentina dopo somministrazione orale monodose di 900 mg di PRIFTIN in associazione con 900 mg di isoniazide in condizioni di alimentazione sono descritti nella Tabella 6.

Tabella 6: Parametri farmacocinetici medi ± DS di Rifapentina e 25-desacetil rifapentina in volontari sani quando PRIFTIN è co-somministrato con isoniazide in condizioni di alimentazione (N = 16).

Assorbimento

La biodisponibilità assoluta di PRIFTIN non è stata determinata. La biodisponibilità relativa (con una soluzione orale come riferimento) di PRIFTIN dopo una singola dose di 600 mg a volontari adulti sani è stata del 70%. Le concentrazioni massime sono state raggiunte da 5 ore a 6 ore dopo la somministrazione della dose di 600 mg di PRIFTIN.

La somministrazione di PRIFTIN con un pasto ad alto contenuto di grassi ha aumentato la Cmax e l ‘ AUC della rifapentina del 40% -50% rispetto a quella osservata quando PRIFTIN è stato somministrato a digiuno.

La somministrazione di PRIFTIN (900 mg in dose singola) e isoniazide (900 mg in dose singola) con una colazione a basso contenuto di grassi e ad alto contenuto di carboidrati, ha portato ad un aumento del 47% e del 51% della Cmax e dell’AUC della rifapentina, rispettivamente. Al contrario, l’ingestione dello stesso pasto ha ridotto la Cmax e l’AUC dell’isoniazide del 46% e del 23%, rispettivamente.

Distribuzione

In un’analisi farmacocinetica di popolazione in 351 pazienti affetti da tubercolosi che hanno ricevuto 600 mg di PRIFTIN in associazione con isoniazide, pirazinamide ed etambutolo, il volume apparente stimato di distribuzione è stato di 70,2 ± 9,1 L. Nei volontari sani, la rifapentina e la 25-desacetil rifapentina si sono legate rispettivamente al 97,7% e al 93,2% alle proteine plasmatiche. La rifapentina si legava principalmente all’albumina. Un grado simile di legame con le proteine è stato osservato in volontari sani, in soggetti asintomatici con infezione da HIV e in soggetti con compromissione epatica.

Metabolismo/Escrezione

Dopo una singola dose orale di 600 mg di rifapentina radiomarcata a volontari sani (n=4), l ‘ 87% della rifapentina totale 14C è stata recuperata nelle urine (17%) e nelle feci (70%). Maggiore dell ‘ 80% della dose totale di rifapentina 14C è stata escreta dall’organismo entro 7 giorni. La rifapentina è stata idrolizzata da un enzima esterasi per formare una rifapentina 25-desacetil microbiologicamente attiva. Rifapentina e 25-desacetil rifapentina hanno rappresentato il 99% della radioattività totale nel plasma. I valori plasmatici di AUC(0-∞) e Cmax del metabolita 25-desacetil rifapentina erano rispettivamente della metà e di un terzo di quelli della rifapentina. Sulla base delle attività relative in vitro e dei valori di AUC(0∞), rifapentina e 25-desacetil rifapentina contribuiscono potenzialmente rispettivamente al 62% e al 38% alle attività cliniche contro la M. tuberculosis.

Popolazioni specifiche

Sesso: In un’analisi farmacocinetica di popolazione di campioni di sangue sparsi ottenuti da 351 pazienti affetti da tubercolosi che hanno ricevuto 600 mg di PRIFTIN in associazione con isoniazide, pirazinamide ed etambutolo, la clearance orale apparente stimata di PRIFTIN per maschi e femmine è stata rispettivamente di 2,51 ± 0,14 L/h e 1,69 ± 0,41 L / h. Il significato clinico della differenza nella clearance orale apparente stimata non è noto.

Anziani: Dopo somministrazione orale di una singola dose di 600 mg di PRIFTIN a volontari sani maschi anziani (65 anni e più) (n=14), la farmacocinetica della rifapentina e del metabolita 25-desacetile è risultata simile a quella osservata per i volontari maschi giovani (18-45 anni) sani (n=20).

Pediatrico: In uno studio di farmacocinetica in pazienti pediatrici (età compresa tra 2 e 12 anni), una singola dose orale di 150 mg di PRIFTIN è stata somministrata a pazienti di peso inferiore a 30 kg (n=11) e una singola dose orale di 300 mg è stata somministrata a pazienti di peso superiore a 30 kg (n=12). In questi pazienti pediatrici le stime medie di AUC e Cmax sono state di circa il 30% -50% più basse rispetto a quelle osservate in adulti sani trattati con dosi orali singole di 600 mg e 900 mg.

Uno studio ha confrontato la farmacocinetica di rifapentina in pazienti pediatrici (età compresa tra 2 anni e 11 anni) con infezione da tubercolosi latente (n=80) che ricevevano PRIFTIN una volta alla settimana in base al peso (15 mg/kg-30 mg / kg, fino ad un massimo di 900 mg, vedere Tabella 1) con quella degli adulti (n=77) che ricevevano PRIFTIN 900 mg una volta alla settimana. I bambini che non potevano deglutire compresse intere sono state somministrate compresse schiacciate mescolate in alimenti morbidi. Nel complesso, l’AUC media geometrica della rifapentina in questo gruppo di età è stata del 31% più elevata rispetto ai pazienti adulti trattati con 900 mg di PRIFTIN una volta alla settimana (720 rispetto a 551 mcg*h/mL). L’AUC media geometrica della rifapentina è stata del 60% più elevata nei bambini trattati con compresse intere (884 rispetto a 551 mcg*h/mL) e del 19% più elevata nei bambini trattati con compresse frantumate (656 rispetto a 551 mcg*h/mL), rispetto alle esposizioni negli adulti. I pazienti pediatrici a cui sono state somministrate compresse di PRIFTIN frantumate hanno avuto esposizioni di rifapentina inferiori del 26% rispetto ai pazienti pediatrici a cui sono state somministrate compresse intere.

L’analisi farmacocinetica di popolazione ha mostrato che la clearance della rifapentina adattata al peso corporeo diminuiva con l’aumentare dell’età dei pazienti pediatrici (2-18 anni).

In un altro studio di farmacocinetica su PRIFTIN in adolescenti sani (età compresa tra 12 e 15 anni), 600 mg di PRIFTIN sono stati somministrati a soggetti di peso ≥ 45 kg (n=10) e 450 mg a soggetti di peso inferiore a 45 kg (n=2). La farmacocinetica della rifapentina è risultata simile a quella osservata negli adulti sani.

Pazienti con insufficienza renale: La farmacocinetica della rifapentina non è stata valutata nei pazienti con insufficienza renale. Sebbene solo il 17% circa di una dose somministrata sia escreto per via renale, il significato clinico della compromissione della funzionalità renale sulla disposizione della rifapentina e del suo metabolita 25desacetile non è noto.

Pazienti con compromissione epatica: Dopo somministrazione orale di una singola dose di 600 mg di PRIFTIN a pazienti con compromissione epatica da lieve a grave (n=15), la farmacocinetica di rifapentina e del metabolita 25-desacetile è risultata simile nei pazienti con vari gradi di compromissione epatica e a quella osservata in un altro studio su volontari sani (n=12).

Volontari asintomatici con infezione da HIV: dopo somministrazione orale di una singola dose di 600 mg di PRIFTIN a volontari asintomatici con infezione da HIV (n=15) in condizioni di digiuno, la Cmax e l’AUC medie(0 -∞) di rifapentina sono risultate inferiori (20% -32%) rispetto a quelle osservate in altri studi su volontari sani (n=55). In un confronto tra studi, i valori medi di Cmax e AUC della 25-desacetil rifapentina, rispetto ai volontari sani, sono stati più alti (6% -21%) in uno studio (n=20), ma più bassi (15% -16%) in uno studio diverso (n=40). Il significato clinico di questa osservazione non è noto. Il cibo (850 calorie totali: 33 g di proteine, 55 g di grassi e 58 g di carboidrati) aumenta l’AUC e la Cmax medie della rifapentina osservate in condizioni di digiuno in volontari asintomatici con infezione da HIV di circa il 51% e il 53%, rispettivamente.

Interazioni farmaco-farmaco

Isoniazide: la co-somministrazione di PRIFTIN (900 mg in dose singola) e isoniazide (900 mg in dose singola), a digiuno, non ha comportato alcun cambiamento significativo nell’esposizione di rifapentina e isoniazide rispetto a quando somministrato da solo a digiuno.

La rifapentina è un induttore del citocromo P4503A4 e 2C8/9. Pertanto, può aumentare il metabolismo e diminuire l’attività di altri farmaci co-somministrati che vengono metabolizzati da questi enzimi. Aggiustamenti del dosaggio dei farmaci co-somministrati possono essere necessari se vengono somministrati in concomitanza con PRIFTIN .

Indinavir: In uno studio in cui 600 mg di PRIFTIN sono stati somministrati due volte alla settimana per 14 giorni seguiti da PRIFTIN due volte alla settimana più 800 mg di indinavir 3 volte al giorno per altri 14 giorni, la Cmax di indinavir è diminuita del 55% mentre l’AUC è diminuita del 70%. La clearance di indinavir è aumentata di 3 volte in presenza di PRIFTIN, mentre l ‘ emivita non è cambiata. Ma quando indinavir è stato somministrato per 14 giorni seguito da co-somministrazione con PRIFTIN per altri 14 giorni, indinavir non ha influenzato la farmacocinetica di rifapentina .

la combinazione a dose Fissa di efavirenz, emtricitabina e tenofovir: una Volta alla settimana la somministrazione concomitante di 900 mg PRIFTIN con il antiretrovirale di combinazione a dose fissa di 600 mg di efavirenz, emtricitabina 200 mg e tenofovir disoproxyl fumarato 300 mg in pazienti con infezione da HIV non ha comportato alcuna modifica sostanziale dello stato stazionario esposizioni di efavirenz, emtricitabina e tenofovir (Table7). Con dosi settimanali ripetute di PRIFTIN sono state osservate una diminuzione del 15% della Cmin e dell’AUC di efavirenz e una diminuzione del 13% della Cmin di tenofovir (Tabella 7). Non sono state osservate variazioni clinicamente significative della conta delle cellule CD4 o della carica virale.

Tabella 7: Trattamento rapporto di stima (con rispetto senza ripetuto una volta alla settimana PRIFTIN 900 mg) con il 90% intervalli di confidenza per efavirenz, emtricitabina e tenofovir parametri farmacocinetici

Microbiologia

Meccanismo di Azione

Rifapentina, un ciclopentil rifamicina, inibisce la DNA polimerasi RNA-dipendente in ceppi sensibili di Mycobacterium tuberculosis, ma non influisce sulle cellule di mammifero, a concentrazioni che sono attivi contro i batteri. A livelli terapeutici, la rifapentina inibisce la trascrizione dell’RNA impedendo l’inizio della formazione della catena dell’RNA. Forma un complesso stabile con RNA polimerasi batterica DNA-dipendente, che porta alla repressione della sintesi dell’RNA e alla morte cellulare. La rifapentina ed il suo metabolita 25-desacetyl si accumulano in macrofagi monociti-derivati umani e sono battericidi sia ai bacilli intracellulari che extracellulari di M. tuberculosis.

Meccanismo di resistenza

Il meccanismo di resistenza alla rifapentina sembra essere simile a quello della rifampicina. La resistenza batterica alla rifapentina è causata da un’alterazione nel sito bersaglio, la subunità beta della RNA polimerasi DNA-dipendente, causata da una mutazione in uno stadio nel gene rpoß. L’incidenza di mutanti resistenti alla rifapentina in una popolazione altrimenti suscettibile di ceppi di M. tuberculosis è di circa uno su 107-108 bacilli. La resistenza alla rifapentina sembra essere associata alla monoterapia. Pertanto, la rifapentina deve sempre essere usata in combinazione con altri farmaci antitubercolosi.

Resistenza trasversale

M. tubercolosi gli organismi resistenti ad altre rifamicine sono probabilmente resistenti alla rifapentina. Con i ceppi di M. tuberculosis è stato dimostrato un elevato livello di resistenza crociata tra rifamicina e rifapentina. La resistenza crociata tra rifapentina e agenti antimicobatterici non-rifamicina non è stata identificata negli isolati clinici.

Metodi di prova di sensibilità

I test di sensibilità in vitro devono essere eseguiti secondo i metodi pubblicati1. Test di sensibilità non sono stati stabiliti criteri interpretativi e intervalli di controllo della qualità per i test di sensibilità in vitro della Rifapentina.

Studi clinici

Tubercolosi polmonare attiva

PRIFTIN è stato studiato in due studi clinici randomizzati, controllati in aperto, nel trattamento della tubercolosi polmonare attiva.

Il primo studio era uno studio in aperto, prospettico, a gruppo parallelo, controllato attivo in pazienti HIV-negativi con tubercolosi polmonare attiva. La popolazione comprendeva principalmente pazienti neri (circa il 60%) o multirazziali (circa il 31%). I gruppi di trattamento erano comparabili per età e sesso e consistevano principalmente in soggetti di sesso maschile con un’età media di 37 ± 11 anni. Nella fase iniziale di trattamento di 2 mesi, 361 pazienti hanno ricevuto PRIFTIN 600 mg due volte alla settimana in combinazione con isoniazide giornaliera, pirazinamide ed etambutolo e 361 soggetti hanno ricevuto rifampin600 mg in combinazione con isoniazide, pirazinamide ed etambutolo tutti somministrati giornalmente. Le dosi dei farmaci di accompagnamento erano le stesse in entrambi i gruppi di trattamento durante la fase iniziale: isoniazide 300 mg, pirazinamide 2000 mg ed etambutolo 1200 mg. Per i pazienti di peso inferiore a 50 kg, le dosi di rifampicina (450 mg), pirazinamide (1500 mg) ed etambutolo (800 mg) sono state ridotte. L’etambutolo è stato interrotto quando sono stati confermati i risultati dei test di sensibilità all’isoniazide e alla rifampicina. Durante la fase di continuazione di 4 mesi, 317 pazienti nel gruppo PRIFTIN hanno continuato a ricevere PRIFTIN 600 mg somministrato una volta alla settimana con isoniazide 300 mg e 304 pazienti nel gruppo rifampicina hanno ricevuto due volte alla settimana rifampicina e isoniazide 900 mg. Per i pazienti di peso inferiore a 50 kg, le dosi di rifampicina (450 mg) e isoniazide (600 mg) sono state ridotte. Entrambi i gruppi di trattamento hanno ricevuto piridossina (vitamina B6) durante il periodo di trattamento di 6 mesi. Il trattamento è stato osservato direttamente. 65/361 (18%) dei pazienti nel gruppo PRIFTIN e 34/361 (9%) nel gruppo rifampicina hanno ricevuto sovradosaggi di uno o più dei farmaci in studio somministrati durante la fase iniziale o successiva del trattamento. Sette di questi pazienti hanno avuto reazioni avverse riportate con il sovradosaggio (5 nel gruppo PRIFTIN e 2 nel gruppo rifampicina).

La tabella 8 seguente contiene le valutazioni della conversione dell’espettorato alla fine del trattamento (6 mesi) e dei tassi di recidiva alla fine del follow-up (24 mesi).

Tabella 8: Outcome clinico in pazienti HIV negativi con tubercolosi polmonare attiva (Studio 1)

Il rischio di recidiva è stato maggiore nel gruppo trattato con l’associazione PRIFTIN. Tassi di recidiva più elevati sono stati associati a un tasso più basso di compliance e a una mancata conversione delle colture di espettorato alla fine della fase iniziale di trattamento di 2 mesi. I tassi di recidiva erano anche più alti per i maschi in entrambi i regimi. La ricaduta nel gruppo PRIFTIN non è stata associata allo sviluppo di mono-resistenza alla rifampicina.

Il secondo studio è stato randomizzato, in aperto eseguito in 1075 pazienti HIV-negativi e positivi con tubercolosi polmonare attiva. I pazienti con la cultura positiva, farmaco-sensibili tubercolosi polmonare che aveva completato la parte iniziale di 2 mesi fase di trattamento con 4 farmaci (rifampicina, isoniazide, pirazinamide e ethambutol o streptomicina), sotto la diretta osservazione sono stati assegnati in modo casuale a ricevere o PRIFTIN 600 mg e isoniazide 15 mg/kg (max 900 mg) una volta alla settimana o rifampicina 10 mg/kg (max 600 mg) e isoniazide 15 mg/kg (max 900 mg) due volte a settimana per 4 mesi di proseguimento fase. I farmaci in studio sono stati somministrati sotto terapia di osservazione diretta in entrambi i gruppi.

Nel gruppo PRIFTIN, 502 pazienti HIV-negativi e 36 pazienti HIV-positivi sono stati randomizzati e nel gruppo rifampicina 502 pazienti HIV-negativi e 35 pazienti HIV-positivi sono stati randomizzati al trattamento. L ‘ arruolamento di pazienti con infezione da HIV è stato interrotto quando 4 dei 36 pazienti del gruppo di associazione PRIFTIN hanno avuto una recidiva con isolati resistenti alla rifampicina.

La tabella 9 seguente contiene le valutazioni della conversione dell’espettorato alla fine del trattamento (6 mesi totali: 2 mesi di trattamento iniziale e 4 mesi di continuazione randomizzata) e tassi di recidiva alla fine del follow-up (24 mesi) in tutti i pazienti HIV-negativi randomizzati al trattamento. La coltura positiva è stata basata su un campione di espettorato con> 10 colonie su supporti solidi O almeno 2 campioni di espettorato positivi su supporti liquidi o solidi. Tuttavia, solo un campione di espettorato è stato raccolto ad ogni visita nella maggior parte dei pazienti.

Tabella 9: Outcome clinico in pazienti HIV negativi con tubercolosi polmonare attiva (Studio 2)

In pazienti HIV negativi, tassi di recidiva più elevati sono stati osservati in pazienti con coltura di espettorato positiva a 2 mesi (cioè al momento della randomizzazione dello studio), cavitazione sulla radiografia del torace e coinvolgimento polmonare bilaterale.

Sessantuno pazienti sieropositivi sono stati valutati per la recidiva. I tassi di recidiva sono stati del 16,7% (5/30) nel gruppo PRIFTIN e del 9,7% (3/31) nel gruppo rifampicina. Nei pazienti sieropositivi, 4 delle 5 recidive nel gruppo di associazione PRIFTIN hanno coinvolto M. ceppi di tubercolosi con monoresistenza rifampicina. Nessun ceppo di recidiva nel gruppo rifampicina / isoniazide due volte alla settimana ha acquisito resistenza ai farmaci.

Il tasso di mortalità tra tutti i partecipanti allo studio non differiva tra i due gruppi di trattamento.

Infezione da tubercolosi latente

Uno studio multicentrico, prospettico, in aperto, randomizzato, con controllo attivo ha confrontato l’efficacia di 12 dosi settimanali di PRIFTIN in combinazione con isoniazide (braccio 3RPT / INH) somministrata mediante terapia osservata direttamente a 9 mesi di isoniazide giornaliera auto-somministrata (braccio 9INH). Lo studio ha arruolato pazienti di età pari o superiore a due anni con test cutaneo alla tubercolina positivo e ad alto rischio di progressione verso la malattia tubercolare. I pazienti arruolati includevano quelli che avevano stretto contatto con un paziente con malattia tubercolare attiva, conversione recente (entro due anni) a un test cutaneo alla tubercolina positivo, infezione da HIV o fibrosi alla radiografia del torace. PRIFTIN è stato somministrato in peso, per un massimo di 900 mg settimanali. La dose di isoniazide mg/kg è stata determinata in base all’età, per un massimo di 900 mg alla settimana nel braccio 3RPT/INH e 300 mg al giorno nel braccio 9INH .

L ‘outcome measure è stato lo sviluppo della malattia tubercolare attiva, definita come tubercolosi confermata in coltura negli adulti e tubercolosi confermata in coltura o clinica nei bambini di età inferiore ai 18 anni, a 33 mesi dall’ arruolamento nello studio. I pazienti che sono stati trovati dopo l ” arruolamento per essere non ammissibili perché avevano malattia tubercolare attiva, erano contatti di un caso di origine con casi di malattia tubercolare cultura-negativi o resistenti ai farmaci o nessuna informazione per quanto riguarda la suscettibilità di M. la tubercolosi e i bambini piccoli privi di un TST positivo ai test iniziali e ripetuti sono stati esclusi dall’analisi.

Tabella 10: Outcomes in randomized patients at 33-months post-enrollment*

In the 9INH treatment group, two of the tredici culture-confirmed cases were found to be isoniazid-monoresistant. Nel gruppo di trattamento 3RPT/INH, uno dei sette casi era l’infezione da M. bovis resistente alla rifampicina e suscettibile all’isoniazide.

Sotto-studio pediatrico

L’arruolamento dei bambini è stato esteso dopo che il numero target complessivo di pazienti è stato raggiunto nello studio principale. I dati provenienti sia dallo studio principale che dall’estensione sono stati raggruppati, risultando in una popolazione eleggibile per l’analisi di 375 bambini nel braccio 3RPT/INH e 367 nel braccio 9INH.

Sotto-studio HIV

L ‘ arruolamento di pazienti sieropositivi è stato esteso dopo il raggiungimento del numero target complessivo di pazienti nello studio principale. I dati sia dello studio principale che dell’estensione sono stati raggruppati, risultando in una popolazione eleggibile per l’analisi di 206 pazienti nel gruppo 3RPT/INH e 193 nel gruppo 9INH. La malattia tubercolare si è sviluppata in 2/206 pazienti nel gruppo 3RPT/INH (tasso cumulativo, 1.01%) e in 6/193 pazienti nel gruppo 9INH (tasso cumulativo, 3,45%). La percentuale di pazienti che hanno completato il trattamento nei gruppi 3RPT/INH e 9INH è stata dell ‘ 88,8% e del 63,7%, rispettivamente per una differenza del 25,1%, IC al 95% (16,8; 32,9).