Il termine PRIS—sindrome da infusione di propofol—è stato originariamente coniato da Bray nel 1998 per descrivere gli effetti avversi associati all’uso di propofol nella popolazione pediatrica. PRIS è stato definito come bradicardia refrattaria acuta che porta ad asistolia in presenza di uno o più dei seguenti: acidosi metabolica (eccesso di base di -10 mmol l−1), rabdomiolisi o mioglobinuria, plasma lipemico, ingrossamento del fegato o fegato grasso.1

Sebbene descritto per la prima volta nella popolazione pediatrica, è stato sempre più spesso riportato in pazienti adulti in terapia intensiva, in particolare in terapia neurointensiva. La dose sicura di infusione di propofol per la sedazione in terapia intensiva è considerata di 1-4 mg kg−1 h–1, ma sono stati riportati casi fatali di PRIS dopo dosi di infusione fino a 1,9−2,6 mg kg−1 h-1, promuovendo l’idea che i fattori genetici possano avere un ruolo da svolgere.

Incidenza

La prima morte associata a PRIS è stata riportata nel 1990, un comitato medico danese ha emesso un avvertimento sull’uso di propofol nella popolazione pediatrica.2 Nel 1992, una serie di casi pubblicata nel BMJ ha evidenziato i pericoli di alte dosi di infusioni di propofol nei bambini e ha esortato alla cautela negli adulti.3 I casi di PRIS per adulti hanno iniziato a comparire nelle pubblicazioni dal 1996. Uno studio multicentrico americano prospettico mixed adult Intensive care unit (ICU) che ha esaminato l’incidenza di PRIS ha mostrato che era 1.1% e si verifichi ad una mediana di 3 giorni (intervallo di 1-6 giorni) dopo l’inizio di propofol.4 Ciò si basava su una definizione conservativa di PRIS, definita come acidosi metabolica con disfunzione cardiaca e una o più delle seguenti: rabdomiolisi, ipertrigliceridemia o insufficienza renale. Con l’incidenza dell ‘ 1,1% all’anno, una terapia intensiva generale media con tassi di ammissione di 300-400 all’anno dovrebbe vedere da tre a quattro casi di PRIS. Un’acidosi metabolica inspiegabile e una rapida scomparsa del paziente possono portare a diagnosi errate della condizione. È stato dimostrato che i tassi di mortalità sono del 18% nei pazienti che hanno sviluppato PRIS, ma nel contesto di una maggiore consapevolezza di PRIS, questo potrebbe essere più basso.

Uno studio di settore non pubblicato su 327 pazienti pediatrici in terapia intensiva ha mostrato un aumento concentrazione-dipendente della mortalità a 28 giorni nei pazienti trattati con propofol con una tendenza alla significatività. Il gruppo che ha ricevuto la sedazione standard non-propofol ha avuto mortalità del 4%, quelli trattati con 1% propofol hanno avuto mortalità dell ‘8% e quelli trattati con 2% propofol hanno avuto mortalità dell’ 11%.2

Presentazione clinica

Negli ultimi 14 anni, da quando il termine è stato coniato da Bray, sono stati pubblicati più casi di PRIS. È stato stabilito che le caratteristiche comuni della PRIS sono l’acidosi metabolica di nuova insorgenza (86%) e la disfunzione cardiaca (88%). Altre caratteristiche includono rabdomiolisi (muscolo cardiaco e scheletrico) (45%), insufficienza renale (37%) e ipertrigliceridemia (15%).4 Altre caratteristiche significative includono epatomegalia, iperkaliemia e lipemia.

L’acidosi metabolica nel PRIS sembra essere dovuta ad una combinazione di insufficienza renale e acidosi lattica. La produzione di lattato sta emergendo come una caratteristica comune precoce; 2,5 tuttavia, in molti casi clinici iniziali, il lattato non è stato misurato e quindi non è stato riportato. La disfunzione cardiaca che si manifesta come cambiamenti dell’ECG è il primo segno di instabilità cardiaca imminente. I cambiamenti ECG simili a Brugada (elevazioni ST di tipo Coved in V1–V3) sono caratteristici del PRIS.2 Altre aritmie includono fibrillazione atriale, tachicardia ventricolare o sopraventricolare, blocchi di branca, bradicardie e infine asistolia. I campioni di siero sono spesso lipemici quando analizzati in laboratorio in pazienti con PRIS. Questa lipemia può essere dovuta ad un aumento della stimolazione simpatica, ad alti livelli circolanti di cortisolo e ormone della crescita e al blocco dell’ossidazione degli acidi grassi mitocondriali che compromette il metabolismo lipidico.1 Questo porta ad alti livelli circolanti di acidi grassi non esterificati e si manifesta clinicamente come trigliceridi sierici aumentati.

La necrosi muscolare diretta causa la rabodomiolisi dei miociti sia scheletrici che cardiaci e il rilascio di creatinina chinasi (CK) e mioglobina. Nella maggior parte dei casi, il CK alla diagnosi di PRIS è spesso > 10 000 unità litro−1. Nella nostra esperienza, l’aumento dei livelli di CK dopo 24-48 ore di infusione di propofol dovrebbe sollevare il sospetto di PRIS in assenza di altre patologie muscolari. Spesso si verifica insufficienza renale e si pensa che sia correlata alla mioglobinuria.

I fattori di rischio per lo sviluppo di PRIS includono gravi lesioni alla testa, sepsi, alti livelli esogeni o endogeni di catecolamina e glucocorticoidi, basso apporto di carboidrati ad alto contenuto lipidico o errori congeniti di ossidazione degli acidi grassi.

Eziologia e fisiopatologia

Si ritiene che il PRIS sia secondario a uno squilibrio tra domanda di energia e utilizzo causato da compromissione della fosforilazione ossidativa mitocondriale e dell’utilizzo degli acidi grassi liberi, che porta infine all’acidosi lattica e alla necrosi dei miociti. Inoltre, propofol antagonizza il recettore β-adrenergico e il legame dei canali del calcio, deprimendo ulteriormente la funzione cardiaca.

I risultati istopatologici in PRIS mostrano che il meccanismo di base è la distruzione e la disgregazione dei miociti scheletrici e cardiaci.6 Nei modelli animali e umani, il propofol disaccoppia la fosforilazione ossidativa intracellulare e la produzione di energia nei mitocondri e inibisce il flusso di elettroni attraverso la catena di trasporto di elettroni nei miociti. Questo purtroppo porta ad uno squilibrio tra la domanda di energia e l’utilizzo, compromettendo così la funzione delle cellule muscolari cardiache e periferiche.

Le biopsie muscolari e l’analisi del metabolismo dei grassi dei pazienti con PRIS assomigliano a quelle riscontrate nelle citopatie mitocondriali e nelle carenze acquisite del metabolismo dell’acil-carnitina. Una compromissione ereditaria del metabolismo degli acidi grassi mitocondriali simile al deficit di acil-CoA deidrogenasi a catena media è stata postulata come responsabile della suscettibilità al PRIS, ma la ricerca in questo è stata inconcludente.7 Propofol aumenta l’attività di malonyl CoA, che a sua volta inibisce camitine palmitoyl transferasi I, responsabile del trasporto di acidi grassi liberi a catena lunga nei mitocondri. Un altro meccanismo con cui il propofol esercita i suoi effetti è disaccoppiando la β-ossidazione e la catena di trasporto degli elettroni respiratori al complesso I, il che significa che non possono essere utilizzati né acidi grassi liberi a catena media né a catena corta, che attraversano liberamente le membrane dei mitocondri.6 Gli acidi grassi liberi sono un combustibile essenziale per il muscolo miocardico e scheletrico in condizioni di digiuno o di “stress”. In tali condizioni, l’ossidazione degli acidi grassi nei mitocondri è il processo principale per la produzione di elettroni, che vengono trasferiti alla catena respiratoria. Qualsiasi compromissione prolungata dell’utilizzo di acidi grassi liberi porta alla necrosi muscolare.5

Il sovraccarico lipidico associato alle infusioni di propofol o di nutrizione parenterale può anche contribuire ad aumentare gli acidi grassi plasmatici. L’accumulo di acidi grassi non utilizzati è stato identificato come un fattore di rischio pro-aritmogenico, e quindi un adeguato apporto di carboidrati è altamente raccomandato per sopprimere la lipolisi.6 Una semplice infusione di glucosio è di solito sufficiente per ridurre la lipolisi endogena. I bambini sono più inclini allo sviluppo di PRIS a causa del basso accumulo di glicogeno e dell’elevata dipendenza dal metabolismo dei grassi.6

Aumento dei livelli endogeni di catecolamina causati da lesioni intracerebrali e circolazioni iperdinamiche causate da sindrome da risposta infiammatoria sistemica diminuzione dei livelli plasmatici di propofol mediante aumento della clearance epatica ed extraepatica. Ciò può portare a sedazione insufficiente e aumento della velocità di infusione del propofol. Il propofol inibisce il legame cardiaco del β-adrenocettore e la funzione cardiaca del canale del calcio. Inoltre sopprime l’attività dei nervi simpatici e il riflesso del barocettore, peggiorando così l’insufficienza cardiaca in PRIS e la resistenza agli inotropi.2

Gestione

La gestione del PRIS richiede un alto indice di sospensione nella popolazione a rischio e un rapido riconoscimento dei segni clinici. Monitoriamo i livelli di CK e trigliceridi ogni giorno, dopo 48 ore di infusione di propofol. L’aumento dei livelli di CK in assenza di altre patologie muscolari innesca il sospetto di PRIS e propofol viene immediatamente interrotto e farmaci alternativi (midazolam e alfentanil) vengono utilizzati per la sedazione. PRIS è difficile da trattare una volta che si verifica. Il fattore scatenante viene interrotto e sono iniziati agenti sedativi alternativi. Se necessario, viene fornito supporto cardiovascolare e può essere necessaria una terapia sostitutiva renale per trattare rapidamente la conseguente acidosi lattica, il propofol e i suoi metaboliti dal paziente.

Molti articoli pubblicati hanno riportato uno shock catholamine-resistente con dosi crescenti di inotropi. La stimolazione elettrica (tramite cavo temporaneo o transcutaneously) è stata soddisfatta con successo limitato per la bradicardia.2 L’ossigenazione extracorporea della membrana è stata riportata come efficace nel supporto cardiovascolare di PRIS.

Prevenzione

Propofol deve essere usato con cautela per la sedazione a lungo termine in pazienti critici. Cremer e colleghe8 hanno mostrato un rischio proporzionale di PRIS (odds ratio di 1.93) per ogni milligrammo per chilogrammo all’ora aumento della dose media di propofol superiore a 4 mg kg-1 h-1. Si raccomanda che per la sedazione a lungo termine, la dose di propofol non deve superare i 4 mg kg−1 h−1. I gas ematici arteriosi, il lattato sierico e la CK devono essere monitorati frequentemente, specialmente se è necessaria la sedazione del propofol per più di 48 ore. Tuttavia, Fodale e La Monaca5 hanno esaminato rari rapporti sullo sviluppo di PRIS dopo 3-5 ore di anestesia ad alte dosi di propofol e anche casi in cui sono state utilizzate velocità di infusione di propofol fino a 1,4 mg kg-1 h−1.

Il basso apporto di carboidrati può essere un fattore di rischio per la PRIS a causa dell’aumento della lipolisi nei periodi di fame causati da elevate esigenze energetiche.6 Fornire un’adeguata assunzione di carboidrati con infusioni di glucosio e ridurre al minimo i carichi lipidici (ad esempio dalla nutrizione parenterale a base lipidica) potrebbe prevenire la PRIS.2

I fattori di rischio per lo sviluppo di PRIS includono gravi lesioni alla testa, sepsi, alti livelli esogeni o endogeni di catecolamina e glucocorticoidi, basso apporto di carboidrati ad alto contenuto lipidico e errori congeniti di ossidazione degli acidi grassi. Un alto indice di sospetto clinico e il monitoraggio di routine di CK e trigliceridi nei gruppi ad alto rischio aiuta a prevenire la maggior parte dei casi di PRIS di progredire.

Conclusione

La maggior parte delle UCI generali del Regno Unito avrebbe riscontrato diversi casi di PRI all’anno, in base all’incidenza citata da Roberts e colleghi.4 I pazienti di tutte le età con grave malattia critica come lesioni neurologiche, gravi ustioni, traumi, sepsi grave e pancreatite sono a rischio di PRIS. Il propofol ad alte dosi per periodi prolungati (>4 mg kg−1 h−1 per>48 h) deve essere evitato, o se usato, deve essere solo con il monitoraggio regolare di CK, lattato e trigliceridi.

Dichiarazione di interesse

Nessuna dichiarata.