AVVERTENZE

Incluso come parte della sezione PRECAUZIONI.

PRECAUZIONI

Aumento della mortalità nei pazienti anziani con psicosi correlata alla demenza

I pazienti anziani con psicosi correlata alla demenza trattati con farmaci antipsicotici sono ad aumentato rischio di morte. Le analisi di 17 trial controllati da placebo (durata modale di 10 settimane), in gran parte in pazienti che assumevano farmaci antipsicotici atipici, hanno rivelato un rischio di morte in pazienti trattati con farmaci compreso tra 1,6 e 1.7 volte il rischio di morte nei pazienti trattati con placebo.Nel corso di un tipico studio controllato di 10 settimane, il tasso di morte nei pazienti trattati con farmaci è stato di circa il 4,5%, rispetto a un tasso di circa il 2,6% nel gruppo placebo.

Sebbene le cause di morte fossero varie, la maggior parte dei decessi sembrava essere di natura cardiovascolare (ad esempio, insufficienza cardiaca, morte improvvisa)o infettiva (ad esempio, polmonite). REXULTI non è approvato per iltrattamento di pazienti con psicosi correlata alla demenza .

Pensieri Suicidari E Comportamenti Nei Bambini, negli Adolescenti E Giovani Adulti

In pool di analisi di studi clinici controllati verso placebo ofantidepressant farmaci (Ssri e altri antidepressivi classi) che includedapproximately a 77.000 pazienti adulti, e oltre 4.400 pazienti pediatrici, theincidence di pensieri suicidari e comportamenti in pazienti di età 24 anni andyounger era maggiore in antidepressivo pazienti trattati rispetto a quelli trattati con placebo.Le differenze farmaco-placebo nel numero di casi di pensieri suicidi ecomportamenti per 1000 pazienti trattati

Nessun suicidio si è verificato in nessuno degli studi pediatrici.Ci sono stati suicidi negli studi per adulti, ma il numero non era sufficienteaggiungere qualsiasi conclusione sull’effetto del farmaco antidepressivo sul suicidio.

Tabella 3: Le Differenze di rischio del Numero di Patientswith Pensieri Suicidari o di Comportamenti in un Pool di Studi clinici Controllati verso Placebo ofAntidepressants in Pazienti Pediatrici e Adulti

fascia di Età (anni)	Droga Placebo Differenza nel Numero di Pazienti con Pensieri Suicidari o di Comportamenti per 1000 Pazienti Trattati
Aumenta, Rispetto al Placebo
<18	14 pazienti aggiuntiva
18-24	5 pazienti aggiuntiva
Diminuisce, Rispetto al Placebo
25 e i 64 anni	1 un numero inferiore di pazienti
≥65	6 un minor numero di pazienti

Non è noto se il rischio di pensieri suicidari andbehaviors in bambini, adolescenti e giovani adulti che si estende per più termuse, cioè, al di là di quattro mesi. Tuttavia, ci sono prove sostanziali dagli studi di mantenimento controllati da placebo negli adulti con MDD che gli antidepressividelay la ricorrenza della depressione.

Monitora tutti i pazienti trattati con antidepressivi per il deterioramento clinico e l’emergere di pensieri e comportamenti suicidi, specialmente durante i primi mesi di terapia farmacologica e in momenti di cambiamenti di dosaggio. Membri di Counselfamily o caregivers di pazienti per controllare per cambiamenti in andto di comportamento avvisano l’operatore sanitario. Prendere in considerazione la possibilità di modificare il regime terapeutico,incluso l’eventuale interruzione di REXULTI, in pazienti la cui depressione èpersistentemente peggiore o che stanno vivendo pensieri o comportamenti suicidi emergenti.

Reazioni avverse cerebrovascolari incluso ictus In pazienti anziani con psicosi correlata alla demenza

In studi clinici controllati con placebo in soggetti anziani condemenza, i pazienti randomizzati a risperidone, aripiprazolo e olanzapina avevano una più alta incidenza di ictus e attacco ischemico transitorio, incluso ictus fatale. REXULTI non è approvato per il trattamento di pazienti con psicosi correlata alla demenza .

Sindrome neurolettica maligna (SNM)

In associazione all ‘ amministrazione di farmaci antipsicotici è stato riportato un complesso sintomatico potenzialmente fatale a volte riferito alla sindrome neurolettica maligna (SNM). Le manifestazioni cliniche della SMN sonoiperpiressia, rigidità muscolare, stato mentale alterato e evidenza di instabilità autonomica. Ulteriori segni possono includere aumento della creatininfosfochinasi, mioglobinuria (rabdomiolisi) e insufficienza renale acuta.

Se si sospetta una SMN, interrompere immediatamente REXULTI efornire un trattamento sintomatico intensivo e un monitoraggio.

Discinesia tardiva

La discinesia tardiva, una sindrome costituita da movimenti discinetici potenzialmente irreversibili, involontari, può svilupparsi nei pazientitrattati con farmaci antipsicotici. Il rischio sembra essere più alto tra gli anziani, in particolare le donne anziane, ma non è possibile prevedere quali pazienti siano in grado di sviluppare la sindrome. Se i farmaci antipsicotici differiscono nel loro potenzialea causare discinesia tardiva è sconosciuta.

Il rischio di discinesia tardiva e la probabilità che essadiventerà irreversibile aumento con la durata del trattamento e la dose cumulativa. La sindrome può svilupparsi dopo un trattamento relativamente breveperiodo, anche a basse dosi. Può verificarsi anche dopo l’interruzione del trattamento.

Non esiste un trattamento noto per casi accertati di discinesia cardiaca, sebbene la sindrome possa essere rimessa, parzialmente o completamente,se il trattamento antipsicotico viene interrotto. Il trattamento antipsicotico stesso, tuttavia, può sopprimere (o parzialmente sopprimere) i segni e i sintomi della sindrome, eventualmente mascherando il processo sottostante. L’effetto che la soppressione sintomaticaha sul decorso a lungo termine della sindrome è sconosciuto.

Alla luce di queste considerazioni, REXULTI deve essere prescritto nel modo più probabile per ridurre il rischio di discinesia tardiva. Il trattamento Chronicantipsychotic dovrebbe essere riservato generalmente ai pazienti: (1) whosuffer da una malattia cronica che è conosciuta per rispondere ai farmaci antipsicotici;e (2) per i quali non sono disponibili o appropriati trattamenti alternativi, efficaci, ma potenzialmente meno dannosi. Nei pazienti che richiedono un trattamento cronico, utilizzare la dose più bassa e la durata del trattamento più breve necessaria per produrre una risposta clinica soddisfacente. Rivalutare periodicamente la necessità di continuotrattamento.

Se in apatient in trattamento con REXULTI compaiono segni e sintomi di discinesia tardiva, deve essere presa in considerazione la sospensione del farmaco. Tuttavia, alcuni pazienti possono richiedere un trattamento con REXULTI nonostante la presenza della sindrome.

Cambiamenti metabolici

I farmaci antipsicotici atipici, incluso REXULTI, hannocausato cambiamenti metabolici, tra cui iperglicemia, diabete mellito,dislipidemia e aumento di peso corporeo. Anche se tutti i farmaci nella classe todate hanno dimostrato di produrre alcuni cambiamenti metabolici, ogni farmaco ha il proprio profilo di rischio specifico.

Iperglicemia e diabete Mellito

Nei pazienti trattati con antipsicotici atipici è stata riportata iperglicemia, in alcuni casi estrema e associata a chetoacidosi o coma iperosmolare o morte. Sono stati riportati casi di iperglicemia in pazienti trattati con REXULTI . Valutare fastingplasma glucosio prima o subito dopo l’inizio del farmaco antipsicotico, andmonitor periodicamente durante il trattamento a lungo termine.

Disturbo Depressivo Maggiore

In 6 settimane, controllato con placebo, a dose fissa di etrials in pazienti con MDD, la proporzione di pazienti con spostamenti in fastingglucose dal normale (<100 mg/dL) e alto (≥126 mg/dL) e borderline (≥100and <126 mg/dL) di alta erano simili nei pazienti trattati con REXULTI andplacebo.

Negli studi a lungo termine sulla depressione in aperto, il 5% dei pazienti con normale glicemia a digiuno al basale ha registrato uno spostamento verso livelli elevati di assunzione di REXULTI + antidepressivo (ADT); 25% dei soggetti con fasting borderlineglucosio sperimentato turni ad alta. In combinazione, il 9% dei soggetti con glicemia a digiuno normale o borderline ha sperimentato spostamenti verso elevati livelli di glucosio a digiuno durante gli studi sulla depressione a lungo termine.

la Schizofrenia

In 6 settimane, controllato con placebo, a dose fissa di etrials in pazienti con la schizofrenia, la proporzione di pazienti con shiftsin glicemia a digiuno normale (<100 mg/dL) e alto (≥126 mg/dL) orborderline (≥100 e <126 mg/dL) di alta erano simili nei pazienti treatedwith REXULTI e placebo.

Negli studi a lungo termine sulla schizofrenia in aperto, l ‘ 8% dei pazienti con normale glicemia a digiuno al basale ha sperimentato uno spostamento da normale ad alto durante l’assunzione di REXULTI, il 17% dei soggetti con glicemia a digiuno borderline ha sperimentato cambiamenti da borderline ad alto. In combinazione, il 10% dei soggetti con glicemia a digiuno normale o borderline ha sperimentato cambiamenti ad alta glicemia a digiunodurante gli studi a lungo termine sulla schizofrenia.

Dislipidemia

Gli antipsicotici atipici causano alterazioni avverse inlipidi. Prima o subito dopo l’inizio del trattamento antipsicotico, ottenere un profilo lipidico più veloce al basale e monitorare periodicamente durante il trattamento.

Disturbo depressivo maggiore

Nei test clinici a dose fissa di 6 settimane, controllati con placebo, in pazienti con MDD, le variazioni del colesterolo totale a digiuno, del colesterolo LDL e del colesterolo HDL sono risultate simili nei pazienti trattati con REXULTI e con placebo. La tabella 4 mostra le proporzioni dei pazienti con cambiamenti nel digiunotrigliceridi.

Tabella 4: Change in Fasting Triglycerides in the6-Week, Placebo-Controlled, Fixed-Dose MDD Trials

Proportion of Patients with Shifts Baseline to Post-Baseline
	Placebo	1 mg/day	2 mg/day	3 mg/day
Triglycerides Normal to High (<150 mg/dL to ≥200 and <500 mg/dL)	6% (15/257)*	5% (7/145)*	13% (15/115)*	9% (13/150)*
Normale/al Limite Molto Elevato (<200 mg/dL ≥500 mg/dL)	0% (0/309)*	0% (0/177)*	0.7% (1/143)*	0% (0/179)*
* indica n/N dove N=numero totale dei soggetti whohad una misurazione basale e di almeno un post-baseline risultato. n=il numero di soggetti con shift.

Negli studi a lungo termine sulla depressione in aperto, sono stati riportati spostamenti del colesterolo a digiuno al basale da normale ad alto nel 9% (totalcholesterolo), nel 3% (colesterolo LDL) e spostamenti del colesterolo al basale da normale a basso sono stati riportati nel 14% (colesterolo HDL) dei pazienti che assumevano REXULTI. Di pazienti con trigliceridi basali normali, il 17% ha sperimentato cambiamenti ad alto e lo 0,2% ha sperimentato cambiamenti ad molto alto. Combinato, 0.il 6% dei soggetti con trigliceridi normali o a digiuno borderline ha sperimentato spostamenti verso trigliceridi a digiuno molto elevato durante gli studi sulla depressione a lungo termine.

Schizofrenia

Nei test clinici a dose fissa di 6 settimane, controllati con placebo, in pazienti affetti da schizofrenia, le variazioni del colesterolo totale a digiuno,del colesterolo LDL e del colesterolo HDL sono risultate simili nei pazienti trattati con REXULTI e placebo. La tabella 5 mostra le proporzioni dei pazienti concambiamenti nei trigliceridi a digiuno.

Tabella 5: Change in Fasting Triglycerides in the6-Week, Placebo-Controlled, Fixed-Dose Schizophrenia Trials

Proportion of Patients with Shifts Baseline to Post-Baseline
	Placebo	1 mg/day	2 mg/day	4 mg/day
Triglycerides Normal to High (<150 mg/dL to ≥200 and <500 mg/dL)	6% (15/253)*	10% (7/72)*	8% (19/232)*	10% (22/226)*
Normale/al Limite Molto Elevato (<200 mg/dL ≥500 mg/dL)	0% (0/303)*	0% (0/94)*	0% (0/283)*	0.4% (1/283)*
* indica n/N dove N=numero totale dei soggetti whohad una misurazione basale e di almeno un post-baseline risultato. n=il numero di soggetti con shift.

Negli studi a lungo termine sulla schizofrenia in aperto, sono stati riportati cambiamenti nel livello basale di colesterolo a digiuno da normale ad alto nel 6%(colesterolo totale), nel 2% (colesterolo LDL), e cambiamenti nel basale da normale a basso sono stati riportati nel 17% (colesterolo HDL) dei pazienti che assumevano REXULTI. Ofpatients con trigliceridi basali normali, 13% sperimentato turni ad alta, and0. 4% sperimentato turni a trigliceridi molto alti. Combinato, 0.negli studi a lungo termine sulla schizofrenia, il 6% dei soggetti con trigliceridi a digiuno normali o borderline ha subito uno spostamento verso trigliceridi a digiuno molto elevato.

Aumento di peso

È stato osservato un aumento di peso in pazienti trattati con antipsicotici atipici, incluso REXULTI. Monitorare il peso al basale e più volte successivamente.

Disturbo depressivo maggiore

La tabella 6 mostra i dati sull ‘aumento di peso all’ ultima visita e la percentuale di pazienti adulti con aumento ≥7% del peso corporeo alla fine degli studi clinici di 6 settimane, controllati con placebo, a dose fissa in pazienti con MDD.

Table 6: Increases in Body Weight in the 6-Week,Placebo-Controlled, Fixed-Dose MDD Trials

	Placebo n=407	1 mg/day n=225	2 mg/day n=187	3 mg/day n=228
Mean Change from Baseline (kg) at Last Visit
All Patients	+0.3	+1.3	+1.6	+1.6
Percentuale di Pazienti con ≥7% di Aumento di Peso corporeo (kg) ad Ogni Visita (*n/N)
	2% (8/407)*	5% (11/225)*	5% (9/187)*	2% (5/228)*
* N=numero totale dei soggetti che avevano una misura atbaseline e almeno un post-baseline risultato. n = il numero di soggetti con uno spostamento ≥7%.

Negli studi a lungo termine sulla depressione in aperto, il 4% dei pazienti ha interrotto la terapia a causa dell’aumento di peso. REXULTI è stato associato a meanchange dal basale in peso di 2,9 kg alla settimana 26 e 3,1 kg alla settimana 52. Negli studi a lungo termine sulla depressione in aperto, il 30% dei pazienti ha dimostrato un aumento ≥7% del peso corporeo e il 4% ha dimostrato una diminuzione ≥7% del peso corporeo.

Schizofrenia

La tabella 7 mostra i dati relativi all ‘aumento di peso all’ ultima visita e alla percentuale di pazienti adulti con aumento ≥7% del peso corporeo alla fine degli studi clinici di 6 settimane, controllati con placebo, a dose fissa in pazienti affetti da schizofrenia.

Tabella 7: Increases in Body Weight in the 6-Week,Placebo-Controlled, Fixed-Dose Schizophrenia Trials

	Placebo n=362	1 mg/day n=120	2 mg/day n=362	4 mg/day n=362
Mean Change from Baseline (kg) at Last Visit
All Patients	+0.2	+1.0	+1.2	+1.2
Percentuale di Pazienti con ≥7% di Aumento di Peso corporeo (kg) ad Ogni Visita (*n/N)
	4% (15/362)*	10% (12/120)*	11% (38/362)*	10% (37/362)*
* indica n/N dove N=numero totale dei soggetti whohad una misurazione basale e di almeno un post-baseline risultato. n = il numero di soggetti con uno spostamento ≥7%.

Negli studi a lungo termine sulla schizofrenia in aperto, 0.il 6% dei pazienti ha interrotto la terapia a causa dell’aumento di peso. REXULTI è stato associato a una variazione media rispetto al basale del peso di 1,3 kg alla settimana 26 e di 2,0 kg alla settimana 52.In negli studi a lungo termine sulla schizofrenia in aperto, il 20% dei pazienti ha dimostrato un aumento ≥7% del peso corporeo e il 10% ha dimostrato una diminuzione ≥7% del peso corporeo.

Gioco d’azzardo patologico e altri comportamenti compulsivi

I casi post-marketing suggeriscono che i pazienti possono sperimentare impulsi intensi, in particolare per il gioco d’azzardo, e l’incapacità di controllare questi impulsi durante l’assunzione di REXULTI. Altri impulsi compulsivi, segnalati lessfrequently, includono: impulsi sessuali, shopping, mangiare o binge eating, e altricompulsivi o comportamenti compulsivi. Poiché i pazienti non possono riconoscere thesebehaviors come anormale,è importante per i prescrittori chiedere a pazienti o theircaregivers specificamente circa lo sviluppo di nuovi o intensi impulsi di gioco d’azzardo, impulsi sessuali compulsivi, shopping compulsivo, abbuffata o mangiare compulsivo, orother sollecita mentre è trattato con REXULTI. In alcuni casi, anche se non tutti, è stato segnalato che gli impulsi si sono interrotti quando la dose è stata ridotta o il farmaco è stato interrotto. I comportamenti compulsivi possono causare danni al paziente ealtri se non riconosciuti. Considerare la riduzione della dose o l’interruzione del farmaco seun paziente sviluppa tali impulsi.

Leucopenia, neutropenia e agranulocitosi

Durante il trattamento con agenti antipsicotici sono state segnalate leucopenia e neutropenia. Agranulocitosi (compresi casi fatali)è stata riportata con altri agenti di questa classe.

Possibili fattori di rischio per leucopenia e neutropeniaincludono preesistenti basso numero di globuli bianchi (WBC) o numero assoluto di neutrofili (ANC) e anamnesi di leucopenia o neutropenia indotta da farmaci. In patientswith un WBC basso preesistente o un ANC o una storia di leucopenia orneutropenia farmaco-indotta, esegua frequentemente un esame emocromocitometrico completo (CBC) durante i primi mesi di terapia. In tali pazienti, prendere in considerazione l’interruzione di REXULTI al primo segno di un declino clinicamente significativo della WBC in assenza dialtri fattori causali.

Monitorare i pazienti con neutropeni clinicamente significativiper febbre o altri sintomi o segni di infezione e trattare tempestivamente se si verificano sintomi o segni di questo tipo. Sospendere REXULTI nei pazienti con conta absoluteneutrofila < 1000/mm3 e seguire il WBC fino al recupero.

Ipotensione ortostatica e Sincope

Gli antipsicotici atipici causano ipotensione ortostatica esincope. Generalmente, il rischio è maggiore durante la titolazione iniziale della dose e quando si aumenta la dose. Negli studi clinici a breve termine, controllati con placebo diREXULTI + ADT in pazienti con MDD, l’incidenza di reazioni avverse correlate all’ortostatipotensione nei pazienti trattati con REXULTI+ADT rispetto ai pazienti trattati con placebo + ADT ha incluso: capogiri (2% vs. 2%) e ortostatipotensione (0,1% vs. 0%). Negli studi clinici a breve termine, controllati con placebo, di REXULTI in pazienti con schizofrenia, l’incidenza di reazioni avverse correlate all’ortostatichipotensione nei pazienti trattati con REXULTI rispetto ai pazienti trattati con toplacebo ha incluso: capogiro (2% verso 2%), ipotensione ortostatica (0,4% verso 0.2%) e sincope (0,1% contro 0%).

I segni vitali ortostatici devono essere monitorati nei pazienti vulnerabili all ‘ ipotensione (ad es. pazienti anziani, pazienti con disidratazione, ipovolemia, trattamento concomitante con farmaci antipertensivi), nei pazienti con malattia cardiovascolare nota (anamnesi di infarto miocardico, cardiopatia ischemica, insufficienza cardiaca o anomalie della conduzione) e nei pazienti con malattia cerebrovascolare. REXULTI non è stato valutato in pazienti con una storia recente di infarto miocardico o malattia cardiovascolare instabile. Tali pazienti sono stati esclusi dal clinicaltrials pre-marketing.

Cadute

Gli antipsicotici, incluso REXULTI, possono causare sonnolenza,ipotensione posturale, instabilità motoria e sensoriale, che possono portare a cadute e, di conseguenza, fratture o altre lesioni. Per i pazienti con malattie, condizioni o farmaci che potrebbero esacerbare questi effetti, completare le valutazioni di fallrisk quando si inizia il trattamento antipsicotico e ricorrentemente per i pazientisulla terapia antipsicotica a lungo termine.

Convulsioni

Come altri farmaci antipsicotici, REXULTI può causareizure. Questo rischio è maggiore nei pazienti con una storia di convulsioni o concondizioni che abbassano la soglia convulsiva. Condizioni che abbassano la convulsionela soglia può essere più prevalente nei pazienti più anziani.

Disregolazione della temperatura corporea

Gli antipsicotici atipici possono interrompere la capacità del corpo diridurre la temperatura corporea del nucleo. L’esercizio fisico intenso, l’esposizione al calore estremo, la disidratazione e i farmaci anticolinergici possono contribuire a un’elevazione della temperatura corporea; usare REXULTI con cautela nei pazienti che possono sperimentare queste condizioni.

Disfagia

La dismotilità esofagea e l’aspirazione sono state associate all’uso di farmaci antipsicotici. I farmaci antipsicotici,incluso REXULTI, devono essere usati con cautela nei pazienti a rischio di aspirazione.

Potenziale di compromissione cognitiva e motoria

REXULTI, come altri antipsicotici, ha il potenziale di ostacolare il giudizio, il pensiero o le capacità motorie. In 6 settimane, nei pazienti con MDD, sonnolenza (inclusa sedazione e ipersonnia)è stata riportata nel 4% dei pazienti trattati con REXULTI+ADT rispetto all ‘ 1% dei pazienti trattati con placebo+ADT.

In studi clinici controllati verso placebo della durata di 6 settimane in pazienti affetti da schizofrenia, sonnolenza (inclusa sedazione e ipersonnia) è stata segnalata nel 5% dei pazienti trattati con REXULTI rispetto al 3% dei pazienti trattati con placebo.

I pazienti devono essere avvertiti sull’uso di macchinari pericolosi, compresi i veicoli a motore, fino a quando non sono ragionevolmente certi che la terapia Rexulti non li influenzi negativamente.

Informazioni sulla consulenza del paziente

Consigliare al paziente o al caregiver di leggere l’etichettatura del paziente approvata dalla FDA (Guida ai farmaci).

Pensieri e comportamenti suicidari

Consigliano ai pazienti e ai caregivers di cercare l’emergenceof suicidality, particolarmente presto durante il trattamento e quando il dosaggio isadjusted su o giù e li istruiscono per riferire tali sintomi al healthcareprovider .

Dosaggio e somministrazione

Avvisare i pazienti che REXULTI può essere assunto con o senza cibo. Avvisare i pazienti per quanto riguarda l’importanza di seguire le istruzioni di escalation del dosaggio .

Sindrome neurolettica maligna (NMS)

Consigliare i pazienti su un avversario potenzialmente fatale-Sindrome neurolettica maligna (NMS) che è stata riportata inassociazione con somministrazione di farmaci antipsicotici. Informi tocontact di pazienti un provveditore di cura di salute o riferisca al pronto soccorso se theyexperience segni o sintomi di NMS .

Discinesia tardiva

Consigliare i pazienti sui segni e sintomi della tardivedyskinesia e contattare il proprio fornitore di assistenza sanitaria se si verificano questi movimenti anormali .

Cambiamenti metabolici

Educare i pazienti circa il rischio di cambiamenti metabolici, comeconoscere i sintomi di iperglicemia e diabete mellito e la necessitàmonitoraggio specifico, tra cui glucosio nel sangue, lipidi e peso .

Il gioco d’azzardo patologico e altri comportamenti compulsivi

Consigliano ai pazienti e ai loro caregiver la possibilità che possano sperimentare impulsi compulsivi allo shopping, impulsi intensi al gioco d’azzardo,impulsi sessuali compulsivi, abbuffate e / o altri impulsi compulsivi e l’inabilità a controllare questi impulsi durante l’assunzione di REXULTI. In alcuni casi, ma notall, gli impulsi sono stati segnalati per aver interrotto quando la dose è stata ridotta o interrotta.

Leucopenia, neutropenia e agranulocitosi

Consigliare ai pazienti con un basso WBC pre-esistente o una storia di leucopenia / neutropenia indotta da farmaci che dovrebbero avere il loro CBCMONITORATO durante l’assunzione di REXULTI .

Ipotensione ortostatica e Sincope

Educare i pazienti circa il rischio di ortostatichypotension e sincope soprattutto nelle prime fasi del trattamento, e anche nei momenti di ri-iniziatotrattamento o aumenti del dosaggio .

Esposizione al calore e disidratazione

Consigliare i pazienti per quanto riguarda la cura appropriata per evitare il surriscaldamento e la disidratazione .

Interferenza con le prestazioni cognitive e motorie

Avvertenza dei pazienti sull’esecuzione di attività che richiedono vigilanza mentale, come l’utilizzo di macchinari pericolosi o l’utilizzo di un veicolo a motore, fino a quando non sono ragionevolmente certi che la terapia REXULTI non influisce negativamente sulla loro capacità di impegnarsi in tali attività .

I farmaci concomitanti

Consigliano ai pazienti di informare i loro fornitori di assistenza sanitaria di eventuali modifiche alla loro attuale prescrizione o farmaci da banco perché esiste un potenziale di interazioni clinicamente significative .

Gravidanza

Informare i pazienti che l’uso di REXULTI nel terzo trimestre può causare sintomi extrapiramidali e / o da astinenza in un neonato e informare il proprio operatore sanitario con una gravidanza nota o sospetta. Informi patientsthat c’è un registro di esposizione di gravidanza che monitora esiti di gravidanza inwomen esposti a REXULTI durante gravidanza .

Tossicologia non clinica

Carcinogenesi, mutagenesi, compromissione della fertilità

Carcinogenesi

Studi di carcinogenesi a vita sono stati condotti in ratti ICRmice e SD. Brexpiprazole è stato somministrato per via orale per due anni per maleand femminile topi a dosi di 0.75, 2 e 5 mg/kg/giorno (da 0,9 a 6.1 volte il oralMRHD di 4 mg/giorno mg/m2 di superficie corporea) e del maschile e del femminile ratsat dosi di 1, 3 e 10 mg/kg e 3, 10 e 30 mg/kg/giorno, rispettivamente del 2,4 per 24 e il 7,3 per 73 volte l’orale MRHD, maschi e femmine). Nei topi femmina, l’incidenza di adenocarcinoma della ghiandola mammaria è aumentata a tutte le dosi e l’incidenza di carcinoma adenosquamoso è aumentata a 2,4 e 6,1 volte theMRHD. Non è stato osservato alcun aumento dell’incidenza di tumori nei topi maschi. Nello studio therat, brexpiprazolo non è risultato cancerogeno in entrambi i sessi a dosi fino a 73 volte la MRHD.

Sono state osservate alterazioni proliferative e / o neoplastiche nelle ghiandole mammarie e ipofisarie dei roditori a seguito di somministrazione cronica di farmaci antipsicotici e sono considerate prolattinemediate. Il potenziale aumento dei livelli sierici di prolattina di brexpiprazolo è stato mostrato sia nei topi che nei ratti. La rilevanza per il rischio umano dei ritrovamenti di tumori endocrini mediati dalla prolattina nei roditori è sconosciuta.

Mutagenesi

Il Brexpiprazolo non è risultato mutageno quando testato nel test di mutazione inversa batterica invitro (test Ames). Il Brexpiprazolo è risultato negativo per l’attività clastogenica nel test del micronucleo in vivo nei ratti e non è risultato tossico nel test di sintesi del DNA non programmata in vivo/in vitro nei ratti. Invitro con cellule di mammifero brexpiprazolo è risultato clastogenico ma solo a dosi che inducevano citotossicità. Sulla base di un peso di evidenza, brexpiprazolo non èconsiderato per presentare un rischio genotossico per gli esseri umani.

Compromissione della fertilità

Le femmine di ratto sono state trattate con dosi orali di 0,3, 3 o 30 mg/kg/die (0,7, 7,3 e 73 volte la MRHD orale su base mg / m2) prima di essere trattate con maschi non trattati e continuare fino al concepimento e all’impianto.Irregolarità del ciclo di estro e diminuzione della fertilità sono state osservate a 3 e 30 mg/kg / die. La durata prolungata dell’accoppiamento e l’aumento delle perdite preimpianto sono state osservate a 30 mg/kg/die.

I ratti maschi sono stati trattati con dosi orali di 3, 10 o 100 mg/kg/die (7,3, 24 e 240 volte la MRHD orale su base mg / m2) per 63 giorni prima dell’accoppiamento con femmine non trattate e durante i 14 giorni dell’accoppiamento. Nodifferenze sono state osservate nella durata degli indici di accoppiamento o fertilità inmales a qualsiasi dose di brexpiprazolo.

Uso in popolazioni specifiche

Gravidanza

Registro dell’esposizione alla gravidanza

Esiste un registro dell’esposizione alla gravidanza che monitora gli esiti della gravidanza nelle donne esposte a REXULTI durante la gravidanza. Per ulteriori informazioni contattare il Registro nazionale della gravidanza per antipsicotici Atipiciat 1-866-961-2388 o visitare http://womensmentalhealth.org/clinical-and-research-programs/pregnancyregistry/.

Riassunto del rischio

Non sono stati condotti studi adeguati e ben controllati con REXULTI in donne in gravidanza per informare i rischi associati ai farmaci.Tuttavia, i neonati le cui madri sono esposte a farmaci antipsicotici, comeREXULTI, durante il terzo trimestre di gravidanza sono a rischio di extrapiramidalee/o sintomi di astinenza. Negli studi sulla riproduzione animale, non è stata osservata teratogenicità con la somministrazione orale di brexpiprazolo a ratti gravidi e conigli durante l’organogenesi a dosi fino a 73 e 146 volte, rispettivamente, della dose massima raccomandata nell’uomo (MRHD) di 4 mg/die su base mg/m2. Tuttavia, quando a ratti gravidi è stato somministrato brexpiprazolo durante il periodo di organogenesi attraverso l’allattamento, il numero di decessi perinatali di cuccioli è aumentato a 73 volte la MRHD . Il rischio di fondo di gravi difetti alla nascitae aborto spontaneo per la popolazione indicata(s) è sconosciuto. Nel generalpopulation degli Stati Uniti,il rischio stimato di fondo di andmiscarriage di difetti alla nascita importanti nelle gravidanze clinicamente riconosciute è 2-4% e 15-20%, rispettivamente.

Considerazioni cliniche

Reazioni avverse fetali/neonatali

Sono stati riportati sintomi extrapiramidali e / o da astinenza, compresiagitazione, ipertonia, ipotonia, tremore, sonnolenza, distress respiratorio e disturbi dell’alimentazione nei neonati le cui madri sono state esposte a farmaci antipsicotici durante il terzo trimestre di gravidanza. Questi sintomihanno variato in gravità. Alcuni neonati si sono ripresi entro ore o giorni senzatrattamento specifico; altri hanno richiesto un ricovero prolungato. Monitorare i neonatiper i sintomi extrapiramidali e/o da astinenza e gestire i sintomi in modo appropriato.

Dati

Dati animali

Ratti gravidi sono stati trattati con dosi orali di 3, 10 e30 mg/kg/die (7,3, 24 e 73 volte la MRHD su base mg / m2) di brexpiprazoledurante il periodo di organogenesi. Il Brexpiprazolo non è risultato teratogeno e non ha causato effetti avversi sullo sviluppo a dosi fino a 73 volte la MRHD.

Le conigliette gravide sono state trattate con dosi orali di 10, 30 e 150 mg/kg / die (49,146 e 730 volte la MRHD) di brexpiprazolo durante il periodo di organogenesi. Brexpiprazolo non è risultato teratogeno e non ha causato effetti avversi sullo sviluppo a dosi fino a 146 volte la MRHD. Sono stati osservati risultati di riduzione del peso corporeo, ritardo nell’ossificazione e aumento dell’incidenza di variazioni viscerali e scheletriche nei feti alla dose di 730 volte superiore alla RHD, una dose che ha indotto tossicità materna.

In uno studio in cui a ratti gravidi sono state somministrate dosi orali di 3, 10 e 30 mg / kg / die (7.3, 24 e 73 volte la MRHD) durante il periodo di organogenesi e durante l’allattamento, il numero di cuccioli nati vivi è diminuito e le morti postnatali precoci sono aumentate a una dose 73 volte la MRHD.Infermieristica compromessa da dighe e basso peso alla nascita e diminuzione dell’aumento di peso corporeo nei cuccioli sono stati osservati a 73 volte, ma non a 24 volte, la MRHD.

Allattamento

Riassunto del rischio

Non sono stati condotti studi sull’allattamento per valutare la presenza di brexpiprazolo nel latte umano, gli effetti di brexpiprazolo sul lattante allattato al seno o gli effetti di brexpiprazolo sulla produzione di latte.Il brexpiprazolo è presente nel latte di ratto. L’ofbreastfeeding di benefici di salute e di sviluppo dovrebbe essere considerato con il bisogno clinico della madre per rexultie tutti gli effetti sfavorevoli potenziali sul neonato allattato al seno da REXULTI o dallo stato materno di fondo di fromthe.

Uso pediatrico

La sicurezza e l’efficacia nei pazienti pediatrici non sono state stabilite. Gli antidepressivi hanno aumentato il rischio di pensieri suicidi ecomportamento nei pazienti pediatrici .

Uso geriatrico

Gli studi clinici sull’efficacia di REXULTI non hanno incluso pazienti di età pari o superiore a 65 anni per determinare se rispondono in modo diverso dai pazienti più giovani. In generale, la selezione della dose per un anziano paziente deve essere cauta, di solito a partire dalla fascia bassa del dosinggange, riflettendo la maggiore frequenza di diminuzione epatica, renale, ecardiaca funzione, malattie concomitanti e altre terapie farmacologiche.

Sulla base dei risultati di uno studio di sicurezza, tollerabilità e farmacocinetica, la farmacocinetica della somministrazione orale di brexpiprazolo una volta al giorno (fino a 3 mg / die per 14 giorni) come terapia aggiuntiva nel trattamento di soggetti anziani (da 70 a 85 anni, N=11) con MDD è risultata paragonabile a quella osservata in soggetti adulti con MDD.

I farmaci antipsicotici aumentano il rischio di morte negli anzianipazienti con psicosi correlata alla demenza. REXULTI non è approvato per iltrattamento di pazienti con psicosi correlata alla demenza .

Metabolizzatori poveri del CYP2D6

Si raccomanda un aggiustamento del dosaggio nei noti metabolizzatori poveri del CYP2D6, poiché questi pazienti presentano concentrazioni più elevate di brexpiprazolo rispetto ai normali metabolizzatori del CYP2D6. Circa l ‘ 8% dei caucasici e il 3-8% dei neri/afroamericani non possono metabolizzare i substrati del CYP2D6 e sono classificati come metabolizzatori poveri (PM) .

Insufficienza epatica

Ridurre il dosaggio massimo raccomandato nei pazienti con insufficienza epatica da moderata a grave (punteggio Child-Pugh ≥7). I pazienti con compromissione epatica da moderata a grave (punteggio Child-Pugh ≥7)hanno generalmente mostrato una maggiore esposizione al brexpiprazolo rispetto ai pazienti con funzione epatica normale . Una maggiore esposizione può aumentare il rischio di reazioni avverse associate a REXULTI .

Compromissione renale

Ridurre la dose massima raccomandata nei pazienti con compromissione renale moderata, grave o allo stadio terminale (CLcr<60 ml / minuto).I pazienti con funzionalità renale compromessa (CLcr<60 ml/minuto) hanno avuto un’esposizione al brexpiprazolo più elevata rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale . Una maggiore esposizione può aumentare il rischio di reazioni avverse REXULT-Iassociated .

Altre popolazioni specifiche

Non è richiesto alcun aggiustamento del dosaggio di REXULTI in base al sesso, alla razza o allo stato di fumatori del paziente .