Ribociclib per il trattamento di prima linea di avanzata ormone recettore-positivo il cancro al seno: una revisione di analisi di sottogruppo dalla MONALEESA-2 prova
il cancro al Seno rappresenta il 30% (252,710) dei nuovi casi di cancro e il 14% (40,610) di decessi per cancro nelle donne in NOI, secondo le statistiche a partire dal 2017 . Tranne nei casi di crisi viscerale, lo standard di cura nel carcinoma mammario avanzato positivo al recettore ormonale (HR+) include la terapia endocrina (ET) da sola o in combinazione con una terapia mirata . Tuttavia, molti pazienti con cancro al seno avanzato di nuova diagnosi progrediscono entro un anno di trattamento con inibitori dell’aromatasi a singolo agente e la maggior parte alla fine sviluppa resistenza endocrina . Pertanto, è fondamentale identificare le opzioni di trattamento ottimali di prima linea che ritardano la progressione della malattia nei pazienti con cancro localmente avanzato o metastatico .
Opzioni disponibili di prima linea
La classificazione degli studi come “di prima linea” è spesso poco chiara, in quanto sia i pazienti con precedente esposizione a ET (neo)adiuvante che i pazienti naive a ET sono considerati in trattamento di prima linea per il carcinoma mammario avanzato . Tuttavia, fattori come le differenze nella biologia del tumore, gli approcci di trattamento e l’inizio e la durata del trattamento precedente (se presente) sono considerazioni significative che informano le decisioni di trattamento . Per ritardare la resistenza endocrina, sono state sviluppate diverse terapie mirate alla via della chinasi ciclina D1 / ciclina-dipendente (CDK), tra cui l’obiettivo dei mammiferi di inibitori della rapamicina (mTOR), inibitori della fosfatidilinositolo-3-chinasi (PI3K)/inibitori della protein chinasi B (AKT) e inibitori CDK . Il targeting della via CDK4/6 attraverso il trattamento con inibitori CDK4 / 6 in combinazione con letrozolo ha portato a un miglioramento significativo della sopravvivenza libera da progressione (PFS) rispetto a quello ottenuto con ET a singolo agente nel carcinoma mammario HR+ di prima linea .
Attualmente, tre inibitori CDK4 / 6, palbociclib, ribociclib e abemaciclib, sono approvati dalla Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti per l’uso come terapia di combinazione di prima linea con un inibitore dell’aromatasi nel trattamento del carcinoma mammario avanzato o metastatico HR+/human epidermal growth factor receptor 2-negative (HER2 -). Questi inibitori CDK4 / 6 hanno dimostrato di migliorare significativamente la PFS mediana rispetto alla monoterapia endocrina e/o al placebo in studi randomizzati . Ribociclib è una piccola molecola oralmente biodisponibile che inibisce selettivamente CDK4/6, quindi inibendo la fosforilazione della proteina di retinoblastoma, che impedisce la progressione del ciclo cellulare ed arresta il ciclo cellulare nella fase G1 . Nel 2017, ribociclib è stato approvato dalla FDA statunitense sulla base dei risultati dello studio MONALEESA-2 di fase 3 su 668 pazienti con carcinoma mammario avanzato (ClinicalTrials.gov NCT01958021), in cui il trattamento con ribociclib + letrozolo ha soddisfatto l’endpoint PFS (hazard ratio (HR) = 0,56; intervallo di confidenza al 95% (IC) 0,43–0,72) . L’approvazione iniziale della FDA degli Stati Uniti di palbociclib si è basata sui risultati dello studio PALOMA-1 di fase 2 (NCT00721409), in cui il trattamento con palbociclib + letrozolo ha raddoppiato la PFS rispetto al letrozolo a agente singolo (20,2 vs 10,2 mesi, HR = 0,488, IC al 95% 0,319-0,748, P = 0,0004) . Nello studio randomizzato (rapporto 2:1) di fase 3 PALOMA-2 (NCT01740427), la PFS nei pazienti trattati con palbociclib + letrozolo è stata di 24,8 mesi (95% IC da 22,1 a non stimabile) rispetto ai 14,5 mesi (95% IC da 12,9 a 17,1) nel gruppo placebo + letrozolo (HR = 0,58; 95% IC 0,46–0,72; P < 0.001), e il tasso di beneficio clinico (CBR) era 84,9% vs 70,3% nei due gruppi, rispettivamente . L’approvazione di prima linea dell’inibitore di abemaciclib + aromatasi è stata basata sulla prova randomizzata del MONARCA 3 di fase 3 (NCT02246621) in cui l’inibitore di abemaciclib + aromatasi ha prolungato significativamente PFS contro l’inibitore di placebo + aromatasi (PFS mediano: non raggiunto contro 14,7 mesi; ORA = 0,54; 95% CI 0,41–0,72; P = 0,000021) . La CBR è stata del 78,0% nel gruppo abemaciclib rispetto al 71,5% nel gruppo placebo. Un’altra opzione disponibile del trattamento di prima linea per HR + cancro al seno avanzato include fulvestrant della pieno-dose, un degradatore selettivo del estrogeno-ricevitore . Nello studio randomizzato, in doppio cieco di fase 3 FALCON in pazienti con carcinoma mammario HR+, la PFS è stata significativamente prolungata con il trattamento di prima linea con fulvestrant 500 mg (n = 230) rispetto all’anastrozolo (n = 232) (HR = 0,797; IC al 95% 0,637–0,999; P = 0,0486), con una PFS mediana di 16,6 mesi vs 13,8 mesi, rispettivamente .
Risultati complessivi di MONALEESA-2
MONALEESA-2 è stato uno studio internazionale, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, di fase 3 che è stato descritto in dettaglio in precedenza . Lo studio MONALEESA-2 è stato condotto in conformità con le linee guida sulla buona pratica clinica e le disposizioni della Dichiarazione di Helsinki. Un totale di 668 pazienti, da cui era stato ottenuto il consenso informato scritto, sono stati assegnati in modo casuale 1:1 per ricevere oralmente ribociclib + letrozolo o placebo + letrozolo e sono stati stratificati per sito della malattia (presenza o assenza di metastasi epatiche e/o polmonari) . Sono state incluse donne in postmenopausa con carcinoma mammario HR+/HER2 localmente avanzato o metastatico con lesione misurabile ≥ 1 (Criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) v1.1) o lesione ossea prevalentemente litica ≥ 1 e uno stato di ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) ≤ 1 . Sono stati esclusi pazienti con qualsiasi precedente terapia sistemica per carcinoma mammario avanzato (incluso ET o chemioterapia), carcinoma mammario infiammatorio, o malattia cardiaca attiva o anamnesi di disfunzione cardiaca (intervallo QT corretto con la formula di Fridericia (QTcF) > 450 ms). All’analisi intermedia iniziale (data di cut-off dei dati, 29 gennaio 2016), lo studio ha raggiunto l’endpoint primario della PFS. I pazienti del gruppo trattato con ribociclib presentavano un rischio relativo di progressione del 44% più basso (P = 3,29 × 10-6) rispetto a quelli del gruppo placebo. Nel gruppo trattato con ribociclib, 195 pazienti (58%) sono rimasti in trattamento rispetto ai 154 pazienti (46%) del gruppo trattato con placebo. La PFS mediana si è verificata a 14,7 mesi nel gruppo placebo, ma non è stata raggiunta nel gruppo ribociclib a causa del proseguimento del trattamento. I CBRs erano 79,6% nel gruppo ribociclib e 72,8% nel gruppo placebo nella popolazione intention-to-treat e 80,1% e 71,8%, rispettivamente, nei pazienti con malattia misurabile (P = 0,02 per entrambe le popolazioni). Gli eventi avversi più comuni (AES) verificatisi in ≥ 20% della popolazione in studio sono stati neutropenia, nausea, infezioni, affaticamento, diarrea, alopecia, leucopenia, vomito, artralgia, stitichezza, cefalea e vampate di calore. Le AEs di grado 3/4 più comuni (> 3%) sono state neutropenia, leucopenia, alterazioni dei test di funzionalità epatica, infezioni e vomito. Gli AES che hanno portato a riduzioni della dose di ribociclib si sono verificati nel 50,6% dei pazienti trattati con ribociclib + letrozolo rispetto a 4.2% nei pazienti trattati con placebo + letrozolo e la sospensione permanente di ribociclib + letrozolo a causa di AEs si è verificata nel 7,5% dei pazienti. L’AE che ha portato più frequentemente alla riduzione della dose è stata la neutropenia (n = 104/169 pazienti con riduzione della dose dovuta a AE nel gruppo ribociclib vs nessun paziente nel gruppo placebo). Decessi durante il trattamento, indipendentemente dalla causalità, sono stati riportati in tre pazienti (0,9%) trattati con ribociclib + letrozolo rispetto a un paziente (0,3%) trattato con placebo + letrozolo. Le cause di morte nei pazienti che assumevano ribociclib + letrozolo erano malattia progressiva, morte (causa sconosciuta) e morte improvvisa (nel contesto di ipopotassiemia di grado 3 e prolungamento del QT di grado 2). I dati demografici delle popolazioni incluse nelle analisi dei sottogruppi di MONALEESA-2 erano ben bilanciati e la durata mediana dello studio in tutti i sottogruppi era ≥ 12 mesi. I risultati medi di PFS e CBR hanno favorito il gruppo ribociclib in tutti i sottogruppi predefiniti. Il profilo di sicurezza di ribociclib + letrozolo è risultato simile in tutti i sottoinsiemi (Tabella 1). I risultati di una seconda analisi ad interim della sopravvivenza globale (data cut-off, 2 gennaio 2017) di MONALEESA-2 hanno mostrato che il beneficio della PFS è stato mantenuto per ribociclib a 25,3 mesi vs 16,0 mesi per il gruppo placebo (HR = 0,568; IC 95% 0,457–0,704; P = 9,63 × 10-8), con un beneficio della PFS coerente tra i sottogruppi di pazienti (Hortobagyi GN et al. Risultati aggiornati da MONALEESA-2, uno studio di fase III di ribociclib di prima linea + letrozolo nel carcinoma mammario avanzato positivo al recettore ormonale, HER2-negativo. Poster presentato all’American Society of Clinical Oncology Annual Meeting, Chicago, IL, USA; 2-6 Giugno 2017) (Fig. 1). Tuttavia, questa revisione discuterà i risultati del cut-off intermedio dei dati PFS (29 gennaio 2016), salvo diversa indicazione.
MONALEESA-2 Analisi di sottogruppi di PFS valutati localmente. Data cut-off, 2 gennaio 2017 (Hortobagyi GN et al. Risultati aggiornati da MONALEESA-2, uno studio di fase III di ribociclib di prima linea + letrozolo nel carcinoma mammario avanzato positivo al recettore ormonale, HER2-negativo. Poster presentato all’American Society of Clinical Oncology Annual Meeting, Chicago, IL, USA; 2-6 giugno 2017). IC, intervallo di confidenza, ECOG PS Eastern Cooperative Oncology Group performance status, ER il recettore per gli estrogeni, ET terapia endocrina, EXE exemestano, HR per il recettore ormonale, NSAI farmaco inibitore dell’aromatasi, PFS sopravvivenza libera da progressione, PgR recettore del progesterone, TAM tamoxifen
pazienti Anziani
si stima che oltre il 40% dei pazienti con cancro al seno sono di età ≥ 65 anni . Rispetto alle donne più giovani, il cancro al seno nelle donne anziane (≥65 anni) è stato associato a un decorso della malattia meno aggressivo, maggiore incidenza di comorbidità, maggiore evitamento dell’intervento chirurgico e minore arruolamento negli studi a causa di criteri di esclusione o tossicità del trattamento . Questi fattori, oltre alla capacità funzionale legata all’età e alla qualità della vita, influenzano le decisioni di trattamento.
In MONALEESA-2, 295 pazienti (44%) erano ≥ 65 anni di età, di cui 150 pazienti sono stati randomizzati a ricevere ribociclib + letrozolo; i restanti pazienti hanno ricevuto placebo + letrozolo. Nei pazienti< di 65 anni, 184 sono stati randomizzati al gruppo ribociclib e 186 sono stati randomizzati al gruppo placebo. Nel complesso, le caratteristiche basali sono state bilanciate tra pazienti ≥ 65 e < di 65 anni di età, ad eccezione di una percentuale più elevata di punteggio ECOG performance status pari a 1 tra i pazienti anziani. L ‘ associazione di ribociclib + letrozolo ha migliorato significativamente la PFS rispetto a placebo + letrozolo sia in pazienti di età ≥ 65 anni (HR = 0,608, IC al 95% 0,394–0.937) e in pazienti < di 65 anni (HR = 0,523, IC al 95% 0,378-0,723; Fig. 2 bis, 1 ter). Nei pazienti di età ≥ 65 anni, la PFS mediana è stata di 18,4 mesi nel gruppo placebo + letrozolo vs 13,0 mesi nei pazienti < di 65 anni. La PFS mediana non è stata raggiunta nei sottogruppi di pazienti di età ≥ 65 anni e < 65 anni nel gruppo trattato con ribociclib + letrozolo. Nei pazienti di età ≥ 65 anni, il tasso di risposta globale (ORR) nel gruppo trattato con ribociclib rispetto al gruppo trattato con placebo è stato del 37% vs 31%, rispetto al 44% vs 25% nei pazienti di età < 65 anni.
Curve di Kaplan-Meier che mostrano i risultati della PFS per pazienti a di età compresa tra<65 anni, b pazienti di età ≥ 65 anni, c pazienti con metastasi viscerali, d pazienti con elevato carico di malattia ed e pazienti con malattia de novo. IC, intervallo di confidenza, HR hazard ratio, NR non raggiunto, PFS sopravvivenza libera da progressione
Il profilo di sicurezza di ribociclib + letrozole in pazienti ≥ 65 anni, è stato simile a quello osservato in pazienti < 65 anni ed era coerente con il profilo di sicurezza dell’intera popolazione (Tabella 1) . AEs di grado 3/4 in ≥ 20% dei pazienti in entrambi i bracci (ribociclib vs placebo) sono stati neutropenia (≥65 anni, 60% vs 0%; < 65 anni, 59% vs 2%) e leucopenia (≥65 anni, 21% vs 1%; < 65 anni, 21% vs 1%); un aumento degli enzimi epatici di grado 3/4 è stato riportato nel 9% vs 2% dei pazienti di età ≥ 65 anni e nel 10% vs 3% dei pazienti di età< 65 anni. L’interruzione del trattamento a causa di AEs nel gruppo trattato con ribociclib + letrozolo si è verificata rispettivamente nel 13% e nel 12% dei pazienti ≥ 65 anni e < 65 anni. Le interruzioni della dose dovute a AEs nel gruppo trattato con ribociclib si sono verificate nel 71% dei pazienti di età ≥ 65 anni e nel 66% dei pazienti di età < 65 anni. Riduzioni della dose dovute a AEs nel gruppo trattato con ribociclib + letrozolo si sono verificate rispettivamente nel 53% e nel 49% dei pazienti ≥ 65 anni e < 65 anni. La neutropenia è stata la più comune AE che ha portato a interruzioni o riduzioni della dose in entrambi i gruppi. L ‘intensità della dose di ribociclib è stata dell’ 86% nei pazienti di età ≥ 65 anni e del 90% nei pazienti di età < 65 anni. Nel gruppo trattato con ribociclib, 1 paziente di età ≥ 65 anni ha manifestato QTcF prolungato di grado 3 (> 500 ms). I dati robusti di PFS e un tasso basso delle riduzioni e delle interruzioni della dose suggeriscono che ribociclib + letrozolo è un’opzione efficace del trattamento di prima linea indipendentemente dall’età.
Malattia viscerale
In MONALEESA-2, 393 pazienti (59%) avevano metastasi viscerali (inclusi fegato, polmone e / o altri siti metastatici) (Burris HA et al. Ribociclib + letrozolo di prima linea in pazienti con carcinoma mammario HR+/HER2– avanzato che presenta metastasi viscerali o malattia solo ossea: analisi di un sottogruppo dello studio MONALEESA-2. Poster presentato al San Antonio Breast Cancer Symposium, San Antonio, TX, USA; 6-10 dicembre 2016). La ragione principale per la sospensione del trattamento in entrambi i sottogruppi di pazienti è stata la progressione della malattia nel 28% vs 47% dei pazienti con malattia viscerale (gruppo ribociclib vs placebo). Il beneficio del trattamento con ribociclib + letrozolo è stato osservato in pazienti con metastasi viscerali (Burris HA et al. Ribociclib + letrozolo di prima linea in pazienti con carcinoma mammario HR+/HER2– avanzato che presenta metastasi viscerali o malattia solo ossea: analisi di un sottogruppo dello studio MONALEESA-2. Poster presentato al San Antonio Breast Cancer Symposium, San Antonio, TX, USA; 6-10 dicembre 2016) (Fig. 2 quater). La PFS mediana non è stata raggiunta (IC al 95% da 19,3 a non raggiunta) nel gruppo trattato con ribociclib ed è stata di 13,0 mesi (IC al 95% da 12,6 a 16,5) nel gruppo trattato con placebo (HR = 0,535; IC al 95% da 0,385 a 0,742). In pazienti con ≥ 3 metastasi( carico di malattia elevato; Fig. 2d), sono stati osservati risultati comparabili (Verma S et al. Ribociclib + letrozolo vs placebo + letrozolo in donne in postmenopausa con HR + / HER2– cancro al seno avanzato e un elevato carico di malattia. Poster presentato alla conferenza IMPAKT Breast Cancer, Bruxelles, Belgio; Maggio 4-6 maggio 2017). La PFS mediana è stata di 19,3 mesi (95% IC da 17,1 a non raggiunta) nel gruppo ribociclib + letrozolo vs 12,8 mesi (95% IC 9,8–16,5) nel gruppo placebo + letrozolo (HR = 0,456; 95% IC 0,298–0,700). Il tasso di PFS a 12 mesi è stato del 71,5% nel gruppo ribociclib + letrozolo rispetto al 53,5% nel gruppo placebo + letrozolo. Un’analisi di best overall response (BOR) per RECIST v1.1 ha mostrato che il 45% dei pazienti nel gruppo ribociclib + letrozolo rispetto al 35% nel gruppo placebo + letrozolo aveva una risposta totale o parziale BOR.
Il trattamento con Ribociclib + letrozolo in pazienti con metastasi viscerali ha mostrato un profilo di sicurezza simile a quello osservato nell’intera popolazione, indipendentemente dal carico della malattia (Burris HA et al. Ribociclib + letrozolo di prima linea in pazienti con carcinoma mammario HR+/HER2– avanzato che presenta metastasi viscerali o malattia solo ossea: analisi di un sottogruppo dello studio MONALEESA-2. Poster presentato al San Antonio Breast Cancer Symposium, San Antonio, TX, USA; 6-10 dicembre 2016; Verma S et al. Ribociclib + letrozolo vs placebo + letrozolo in donne in postmenopausa con HR + / HER2– cancro al seno avanzato e un elevato carico di malattia. Poster presentato alla conferenza IMPAKT Breast Cancer, Bruxelles, Belgio; Maggio 4-6 maggio 2017) (Tabella 1). Nei pazienti con basso carico di malattia, sono state necessarie interruzioni e riduzioni della dose per ribociclib (nel gruppo ribociclib + letrozolo) rispettivamente in 153 (77,7%) e 109 (55,3%) pazienti; per il placebo (nel gruppo placebo + letrozolo), sono state necessarie interruzioni e riduzioni della dose rispettivamente in 79 (40,3%) e 12 (6,1%) pazienti (Burris HA et al. Ribociclib + letrozolo di prima linea in pazienti con carcinoma mammario HR+/HER2– avanzato che presenta metastasi viscerali o malattia solo ossea: analisi di un sottogruppo dello studio MONALEESA-2. Poster presentato al San Antonio Breast Cancer Symposium, San Antonio, TX, USA; 6-10 dicembre 2016). L’interruzione del trattamento è stata riportata in 83 pazienti (42%) nel gruppo ribociclib e in 111 pazienti (57%) nel gruppo placebo, di cui l ‘ 8% nel gruppo ribociclib e il 2% nel gruppo placebo erano correlati a AEs. Le EA più comuni che hanno portato alla sospensione nel gruppo trattato con ribociclib sono state elevate alanina transaminasi (ALT; 4,6%), vomito (4,1%), aspartato transaminasi (AST; 2,5%) e nausea (1,5%). Nel sottogruppo ad alto carico di malattia, le EA sono state la causa della riduzione della dose di ribociclib nel 50% dei pazienti (vs 4% con placebo) e sono state la causa dell’interruzione della dose nel 74% e nell ‘ 11% dei pazienti rispettivamente nel gruppo trattato con ribociclib e nel gruppo trattato con placebo (Verma S et al. Ribociclib + letrozolo vs placebo + letrozolo in donne in postmenopausa con HR + / HER2– cancro al seno avanzato e un elevato carico di malattia. Poster presentato alla conferenza IMPAKT Breast Cancer, Bruxelles, Belgio; Maggio 4-6 maggio 2017). Gli AES comuni nel sottoinsieme delle metastasi viscerali sono mostrati nella Tabella 1. Neutropenia e leucopenia sono state le AES di grado 3/4 più comuni, indipendentemente dal carico della malattia. Questa subanalisi evidenzia che ribociclib + letrozolo può fornire un significativo beneficio clinico per i pazienti con metastasi viscerali.
Malattia solo ossea
Il cancro al seno può influire negativamente sulla salute delle ossa dei pazienti. Si stima che il cancro al seno abbia metastatizzato all’osso in circa il 65 %-85% dei pazienti durante il decorso della malattia . Osso rappresenta anche il primo sito di metastasi per il 26% al 50% dei pazienti con carcinoma mammario metastatico , e circa il 70% dei pazienti con carcinoma mammario avanzato o metastatico mostra malattia ossea metastatica . Nello studio MONALEESA-2, i risultati del sottoinsieme della malattia di sola osso (gruppo ribociclib, n = 69; gruppo placebo, n = 78) sono stati simili a quelli della popolazione complessiva (Burris HA et al. Ribociclib + letrozolo di prima linea in pazienti con carcinoma mammario HR+/HER2– avanzato che presenta metastasi viscerali o malattia solo ossea: analisi di un sottogruppo dello studio MONALEESA-2. Poster presentato al San Antonio Breast Cancer Symposium, San Antonio, TX, USA; 6-10 dicembre 2016). Il numero di eventi di PFS è stato 18 vs 32 nel gruppo ribociclib + letrozolo rispetto al gruppo placebo + letrozolo. La PFS mediana nei pazienti con malattia di sola osso non è stata raggiunta rispetto a 15,3 mesi nel gruppo ribociclib + letrozolo rispetto al gruppo placebo + letrozolo, rispettivamente (HR = 0,690; IC al 95% 0,381-1,249). Un BOR di risposta completa o parziale è stato osservato nel 10% dei pazienti nel gruppo ribociclib + letrozolo e nel 4% nel gruppo placebo + letrozolo.
Ribociclib + letrozolo in pazienti con malattia di sola osso aveva un profilo di sicurezza coerente con quello osservato nell’intera popolazione (Burris HA et al. Ribociclib + letrozolo di prima linea in pazienti con carcinoma mammario HR+/HER2– avanzato che presenta metastasi viscerali o malattia solo ossea: analisi di un sottogruppo dello studio MONALEESA-2. Poster presentato al San Antonio Breast Cancer Symposium, San Antonio, TX, USA; 6-10 dicembre 2016) (Tabella 1). Le AEs di grado 3/4 più frequenti nel gruppo trattato con ribociclib + letrozolo (≥ 20% dei pazienti) sono state neutropenia e leucopenia. Le interruzioni dovute a AEs nel gruppo ribociclib + letrozolo sono state riportate in un paziente per ciascuno dei seguenti AEs: ALT elevato, AST elevato, lesione epatocellulare, epatotossicità, rigidità articolare, depressione e malattia polmonare interstiziale. Sono state necessarie interruzioni e riduzioni della dose nel gruppo ribociclib + letrozolo in 54 (78,3%) e 35 (50,7%) pazienti e nel gruppo placebo + letrozolo in 30 (39,0%) e 3 (3,9%) pazienti, rispettivamente. I risultati di MONALEESA-2 suggeriscono che la terapia di associazione con ribociclib e letrozolo può aiutare a ridurre la progressione della malattia nell’osso; tuttavia, queste osservazioni sono in una piccola dimensione del campione e necessitano di ulteriore conferma in sottogruppi più grandi.
Malattia de novo
I pazienti sono classificati come affetti da carcinoma mammario in stadio avanzato de novo se presentano carcinoma mammario in stadio avanzato ma non sono stati precedentemente diagnosticati con uno stadio precedente di carcinoma mammario, né hanno ricevuto una terapia precedente e sono recidivati. Il beneficio del trattamento con ribociclib + letrozolo è stato mantenuto in 227 pazienti (34%) con carcinoma mammario de novo avanzato nello studio MONALEESA-2 . Il trattamento è stato interrotto nel 30% vs 43% dei pazienti con carcinoma mammario de novo avanzato nei gruppi ribociclib vs placebo. Nelle pazienti con carcinoma mammario de novo in stadio avanzato, l’intensità relativa mediana della dose per placebo + letrozolo è stata del 100%; l’intensità relativa della dose di ribociclib + letrozolo è stata mantenuta all ‘ 88% nonostante gli aggiustamenti della dose.
La sopravvivenza libera da progressione è stata prolungata in pazienti con carcinoma mammario avanzato de novo nel gruppo ribociclib rispetto al gruppo placebo (HR = 0,45; IC 95% 0,27-0,75) (Fig. 2e). La PFS mediana non è stata raggiunta nel gruppo ribociclib vs 16.4 mesi nel gruppo placebo. Il tasso di PFS a 12 mesi in pazienti con carcinoma mammario de novo avanzato è stato dell ‘ 82% nel gruppo trattato con ribociclib vs 66% nel gruppo trattato con placebo. In tutte le pazienti con carcinoma mammario avanzato de novo, l’ORR (ribociclib vs placebo) è stato del 47% vs 34% e la CBR è stata dell ‘ 83% vs 77%. Tra i pazienti con carcinoma mammario avanzato de novo che presentavano una malattia misurabile al basale, l’ORR (ribociclib vs placebo) era del 56% vs 45% e la CBR era dell ‘ 82% vs 77% .
Ribociclib + letrozolo in pazienti con carcinoma mammario avanzato de novo aveva un profilo di sicurezza simile a quello osservato nell’intera popolazione (Tabella 1) . Le AEs di grado 3/4 più comuni (≥ 20% dei pazienti con carcinoma mammario de novo avanzato; ribociclib vs placebo) sono state neutropenia (55% vs 1%) e leucopenia (21% vs 0); AST elevato di grado 3/4 si è verificato nel 6% dei pazienti nel gruppo trattato con ribociclib e in nessuno nel gruppo trattato con placebo. L ‘ incidenza di eventi ALT elevati non è stata riportata. Gli eventi avversi hanno causato riduzioni della dose nel 48% e nel 5% dei pazienti e hanno causato interruzioni della dose nel 66% e nel 15% dei pazienti rispettivamente nei gruppi trattati con ribociclib e placebo. La neutropenia è stata l’AE più frequente che ha portato all’interruzione o alla riduzione della dose (49% dei pazienti nel gruppo trattato con ribociclib). I dati di MONALEESA-2 suggeriscono che ribociclib fornisce un beneficio clinico sostanziale nel sottoinsieme de novo, con un profilo di sicurezza simile a quello della popolazione complessiva.
Precedente terapia
Si stima che circa il 20% -40% dei pazienti che presentano con carcinoma mammario non metastatico alla diagnosi iniziale finirà per ricadere e ricevere un trattamento successivo per la malattia ricorrente . Tuttavia, l’effetto del precedente trattamento (neo)adiuvante sulla risposta alla terapia successiva non è noto . In MONALEESA-2, 220 pazienti (66%) nel gruppo ribociclib + letrozolo e 221 pazienti (66%) nel gruppo placebo + letrozolo hanno avuto un carcinoma mammario ricorrente. Nel complesso, un beneficio PFS di ribociclib + letrozolo rispetto a placebo + letrozolo è stato osservato in pazienti con carcinoma mammario ricorrente (HR = 0,60; IC al 95% 0,45–0,81) . Inoltre, in un’analisi condotta nel set di dati aggiornato (data cut-off, 2 gennaio 2017), il beneficio PFS del trattamento con ribociclib è stato mantenuto indipendentemente dalla durata dell’intervallo senza trattamento (TFI) (Blackwell KL et al. Trattamento successivo per donne in postmenopausa con carcinoma mammario avanzato positivo al recettore ormonale, HER2-negativo che hanno ricevuto ribociclib + letrozolo vs placebo + letrozolo nello studio MONALEESA-2 di fase III. Poster presentato al San Antonio Breast Cancer Symposium, San Antonio, TX, USA; 5-9 dicembre 2017). Ribociclib + letrozole migliorata PFS vs placebo + letrozole in pazienti con TFI ≤ 24 mesi (ribociclib, n = 64; placebo, n = 72; HR = 0.455; 95% CI 0.296–0.701) e TFI > 24 mesi (ribociclib, n = 85; placebo, n = 77; HR = 0.455; 95% CI 0.287–0.720). In patients with TFI ≤ 36 months (ribociclib, n = 84; placebo, n = 86) and TFI > 36 months (ribociclib, n = 65; placebo, n = 63), HR (95% CI) was 0.422 (0.284–0.627) and 0.507 (0.303–0.851), respectively. In patients with TFI ≤ 48 months (ribociclib, n = 95; placebo, n = 100) and TFI > 48 months (ribociclib, n = 54; placebo, n = 49), HR (95% CI) was 0.449 (0.310–0.650) and 0.496 (0.274–0.898), respectively.
La sopravvivenza libera da progressione è stata analizzata anche in base al tipo di terapia precedente ricevuta nelle impostazioni adiuvanti (neo) (interim PFS cut-off). Nel gruppo trattato con ribociclib, 146 pazienti (44%) avevano una precedente chemioterapia adiuvante (neo)e 175 pazienti (52%) avevano una precedente chemioterapia adiuvante (neo)ET (Conte P et al. Ribociclib + letrozolo di prima linea in pazienti con carcinoma mammario HR+/HER2– avanzato che hanno ricevuto una precedente terapia adiuvante (neo): un’analisi di sottogruppo dello studio MONALEESA-2. Poster presentato alla Conferenza internazionale sul cancro al seno di San Gallo, Vienna, Austria; 15-18 marzo 2017). Nel gruppo placebo, 145 (43%) e 171 (51%) pazienti erano stati precedentemente sottoposti a chemioterapia adiuvante (neo)e ET adiuvante (neo), rispettivamente. C’erano 74 pazienti (37 in ciascun gruppo di trattamento) che avevano ricevuto una breve durata (≤ 14 giorni) di letrozolo o anastrozolo per carcinoma mammario avanzato prima dell’arruolamento; 36 di questi pazienti avevano anche ricevuto ET adiuvante precedente (neo) (gruppo ribociclib, n = 19; placebo, n = 17). Ribociclib ha aumentato significativamente la PFS rispetto al placebo nei pazienti precedentemente trattati con chemioterapia adiuvante (neo) (HR = 0,548; IC al 95% 0,384–0,780) o ET (HR = 0,538; IC al 95% 0,384–0.754) e in pazienti senza precedente chemioterapia adiuvante (neo) (HR = 0,548; 95% IC 0,373–0,806) o ET (HR = 0,570; 95% IC 0,380-0,854) (Conte P et al. Ribociclib + letrozolo di prima linea in pazienti con carcinoma mammario HR+/HER2– avanzato che hanno ricevuto una precedente terapia adiuvante (neo): un’analisi di sottogruppo dello studio MONALEESA-2. Poster presentato alla Conferenza internazionale sul cancro al seno di San Gallo, Vienna, Austria; 15-18 marzo 2017) (Figs. 3 bis, lettera b). Nei pazienti con precedente chemioterapia adiuvante (neo) o ET, la PFS mediana (ribociclib vs placebo) è stata di 19,3 mesi vs 13.0 mesi per ciascuno di questi sottogruppi. Per i pazienti che non avevano ricevuto una precedente chemioterapia adiuvante (neo)o ET, la PFS mediana non è stata raggiunta nel gruppo ribociclib ed è stata di 19,2 mesi per i sottogruppi placebo. La precedente terapia non sembrava influenzare la risposta a ribociclib e letrozolo sulla base di somiglianze in HR di pazienti con e senza precedente esposizione al regime di trattamento. Nei pazienti con precedente chemioterapia (neo) adiuvante, l’ORR era del 38% nel gruppo trattato con ribociclib vs 24% nel gruppo trattato con placebo; l ‘ ORR era del 43% e del 30% rispettivamente nel gruppo trattato con ribociclib e nel gruppo placebo, in pazienti senza precedente chemioterapia adiuvante (neo). Nei pazienti con ET precedente (neo)adiuvante, l’ORR era del 38% nel gruppo trattato con ribociclib e del 26% nel gruppo trattato con placebo; l’ORR era del 43% e del 29% nel gruppo trattato con ribociclib e nel gruppo trattato con placebo, rispettivamente, nei pazienti senza ET precedente (neo)adiuvante.
Curve di Kaplan-Meier che mostrano i risultati della PFS per pazienti a con o senza TC precedente e pazienti b con o senza ET precedente in MONALEESA-2. Intervallo di confidenza IC, chemioterapia CT, ET terapia endocrina, hazard ratio HR, NR non raggiunto, PFS sopravvivenza libera da progressione
Il profilo di sicurezza di ribociclib era coerente con quello di altri sottogruppi (Conte P et al. Ribociclib + letrozolo di prima linea in pazienti con carcinoma mammario HR+/HER2– avanzato che hanno ricevuto una precedente terapia adiuvante (neo): un’analisi di sottogruppo dello studio MONALEESA-2. Poster presentato alla Conferenza internazionale sul cancro al seno di San Gallo, Vienna, Austria; 15-18 marzo 2017). Le interruzioni della dose causate da eventi avversi si sono verificate nel 4% e nel 2% dei pazienti del gruppo ribociclib o placebo, rispettivamente, che avevano ricevuto una precedente chemioterapia e nel 10% e nel 2% dei pazienti che non avevano ricevuto una precedente chemioterapia. Gli eventi avversi hanno portato alla sospensione del trattamento nel 9% vs 2% dei pazienti con ET precedente e nel 6% vs 3% dei pazienti senza ET precedente nel gruppo ribociclib vs il gruppo placebo, rispettivamente. Nel complesso, i risultati del sottogruppo di pazienti con precedente terapia suggeriscono che ribociclib è ugualmente efficace nei pazienti che hanno ricevuto una precedente terapia per il carcinoma mammario avanzato e in quelli che non lo hanno fatto. I risultati forniscono anche un ulteriore supporto per la terapia di prima linea con ribociclib in combinazione con letrozolo per la recidiva della malattia durante o dopo chemioterapia o ET.
Le analisi di sottogruppi negli studi con altri inibitori CDK4/6 e fulvestrant
I confronti diretti dei risultati di efficacia tra gli studi devono essere generalmente evitati a causa di differenze nella progettazione dello studio che possono confondere l’interpretazione. Sono disponibili dati limitati da studi con gli inibitori CDK4/6 palbociclib e abemaciclib, così come fulvestrant, in pazienti con carcinoma mammario HR+/HER2− avanzato. Le analisi dei sottogruppi di PALOMA-1 hanno mostrato che palbociclib + letrozolo ha anche migliorato la PFS mediana rispetto al letrozolo da solo in vari sottogruppi come i pazienti anziani (pazienti ≥ 65 anni), i pazienti con carcinoma duttale e lobulare e i pazienti con metastasi solo nell’osso o in siti viscerali o di altro tipo . Tuttavia, la dimensione complessiva del campione dello studio era molto più piccola (n = 165) rispetto a MONALEESA-2, rendendo difficile l’inferenza di qualsiasi confronto significativo. I dati riguardanti l’efficacia dei diversi sottoinsiemi in PALOMA-2 con il trattamento con palbociclib + letrozolo sono limitati e per lo più allineati con l’efficacia complessiva dello studio . I dati delle analisi dei sottogruppi in MONARCH 3 mostrano il beneficio clinico di abemaciclib + inibitore non steroideo dell’aromatasi nella maggior parte dei sottogruppi di pazienti (Goetz MP et al. Il beneficio di abemaciclib nei sottogruppi prognostici: un’analisi esplorativa dei dati combinati degli studi MONARCH 2 e 3. Presentazione orale al San Antonio Breast Cancer Symposium, San Antonio, TX, USA; Dicembre 5-9 dicembre 2017). Da notare che in queste analisi esplorative per sottogruppi non è stato riscontrato alcun beneficio PFS con l’aggiunta di abemaciclib in pazienti con TFI ≥ 36 mesi (HR = 0,833; IC al 95% 0,457–1,517); in confronto, i pazienti con TFI > 36 mesi in MONALEESA-2 hanno avuto un beneficio PFS con ribociclib + letrozolo (Blackwell KL et al. Trattamento successivo per donne in postmenopausa con carcinoma mammario avanzato positivo al recettore ormonale, HER2-negativo che hanno ricevuto ribociclib + letrozolo vs placebo + letrozolo nello studio MONALEESA-2 di fase III. Poster presentato al San Antonio Breast Cancer Symposium, San Antonio, TX, USA; 5-9 dicembre 2017). Anche se i dati di efficacia ottenuti con la maggior parte dei sottoinsiemi in FALCON di prova sono stati coerenti con la popolazione generale e dimostrato una superiorità di fulvestrant, non PFS beneficio di fulvestrant vs anastrozolo è stato osservato in pazienti con metastasi viscerali (HR = 0.99; 95% CI 0.74–1.33), e la PFS mediana è stata più breve del fulvestrant gruppo (13.8 mesi vs 15,9 mesi; P = 0.0092) . Pertanto, i futuri risultati dello studio di ribociclib in combinazione con fulvestrant saranno di interesse per dedurre se la combinazione può alterare questi risultati.