Da Paolo B. Chapman, MD
25 novembre 2019

Paolo B. Chapman, MD

Per il trattamento di BRAF V600 mutato il melanoma avanzato, ora abbiamo tre BRAF/MEK inibitore combinazioni che sono approvati dalla US Food and Drug Administration: dabrafenib/trametinib, vemurafenib/cobimetinib, e encorafenib/binimetinib. Sebbene i profili di tossicità per queste combinazioni siano leggermente diversi, le combinazioni sono abbastanza equivalenti in termini di efficacia; i tassi di risposta variano dal 63% al 69% e i tassi di sopravvivenza libera da progressione a 18 mesi variano dal 30% al 40% per ciascuna combinazione.1-4

Come il melanoma sviluppa la resistenza a queste terapie è stato ben elaborato. In quasi tutti i casi, il melanoma sviluppa cambiamenti genetici o epigenetici che riattivano la via ERK, anche in presenza di inibitori della RAF. Più comunemente, i cambiamenti portano a una maggiore dimerizzazione RAF-RAF (acquisendo una mutazione NRAS attivante o sviluppando una variante di splice BRAF V600E che consente la dimerizzazione indipendente da RAS) o una maggiore concentrazione di proteina BRAF-mutante attraverso l’amplificazione o la sovraespressione del gene.

Tra le tre combinazioni di inibitori BRAF/MEK, dabrafenib / trametinib è stato il primo ad essere approvato, quindi abbiamo il follow-up più lungo per i pazienti con melanoma metastatico trattati con questa combinazione. Come esaminato in questo numero di ASCO Post, Robert et al hanno ora pubblicato dati di follow-up a 5 anni su pazienti trattati con dabrafenib/trametinib5 e hanno riportato una sopravvivenza libera da progressione a 5 anni stimata del 19%. I loro dati indicano che una migliore sopravvivenza libera da progressione è stata associata all’età avanzata, ai livelli più bassi di lattato deidrogenasi (LDH), a meno di tre siti metastatici, a uno stato di prestazione migliore, al sesso femminile e alla mutazione V600E piuttosto che alla mutazione V600K. Hanno riferito che il tasso di sopravvivenza libera da progressione a 5 anni in pazienti con livelli normali di LDH e meno di tre siti metastatici era del 31%. Tra i pazienti che hanno raggiunto una risposta completa radiografica, la buona notizia era che la sopravvivenza libera da progressione a 5 anni era del 49%. La cattiva notizia era che nonostante non avesse una malattia radiograficamente rilevabile, il 51% dei pazienti nutriva ancora melanoma in grado di sviluppare resistenza e recidiva.

Ciò solleva la questione se sia mai sicuro interrompere la terapia con inibitori RAF / MEK, anche in pazienti che hanno avuto una risposta eccellente. Un sottoinsieme interessante erano gli 88 pazienti con risposte complete o parziali che hanno interrotto il trattamento prima della progressione della malattia per un motivo o per un altro. Sfortunatamente, c’erano informazioni di follow-up su solo 15 di questi pazienti, e quindi questa domanda rimane senza risposta.

Pericoli di confronti incrociati

È naturale chiedersi come questi risultati si confrontino con i pazienti trattati in anticipo con inibitori del checkpoint. Ci sono dati limitati disponibili sul follow-up di 5 anni per la terapia con inibitori del checkpoint e tali confronti incrociati sono comunque pieni di problemi di validità. Lo studio KEYNOTE-001 ha riportato una sopravvivenza libera da progressione stimata a 5 anni del 29% nei pazienti naive al trattamento, ma basata su pochi pazienti seguiti per così tanto tempo.6

Recentemente, Larkin et al hanno riportato il follow-up a 5 anni di CheckMate 067.7 La sopravvivenza libera da progressione a 5 anni per i pazienti con mutazioni BRAF V600 trattati con la combinazione nivolumab / ipilimumab è stata del 38% e con nivolumab da solo è stata del 22%. Sebbene il 38% sia un po ‘ più alto del 19% visto nel rapporto Robert et al, il 22% non è molto diverso dal 19%.

si tratta di un risultato in grado di soddisfare tutti i medici per concludere che a lungo termine la sopravvivenza libera da progressione con dabrafenib/trametinib il trattamento è simile al trattamento con nivolumab, ma inferiore al trattamento con ipilimumab/nivolumab. Tuttavia, tali confronti incrociati non possono essere considerati affidabili e sarebbe necessario uno studio comparativo randomizzato per determinare l’efficacia relativa. I dati di sopravvivenza globale sono ancora più difficili da interpretare dato che la frequenza e la qualità del trattamento dopo la progressione della malattia sono state variabili.

Per un paziente precedentemente non trattato con una mutazione BRAF V600E, questi risultati dello studio non possono ancora rispondere alla domanda se la terapia iniziale con inibitori BRAF / MEK sia superiore o inferiore alla terapia iniziale con inibitori del checkpoint. Fortunatamente, sono in corso studi randomizzati che dovrebbero aiutare a rispondere a questa domanda. Nel frattempo, un argomento a favore della terapia iniziale di ipilimumab/nivolumab è superiore ai dati di sopravvivenza libera da progressione a 5 anni. L’altro vantaggio di ipilimumab / nivolumab o nivolumab in monoterapia è il fatto che i pazienti che rispondono possono interrompere la terapia con un basso rischio di recidiva. Non è chiaro se i pazienti che rispondono alla terapia con inibitori di BRAF/MEK possano essere tranquillamente tolti dalla terapia. Uno svantaggio della terapia con inibitori del checkpoint è l’associazione con alcune tossicità permanenti come la vitiligine e le endocrinopatie (ipopituitarismo, ipotiroidismo, ipoadrenalismo, diabete di tipo 1).

Strategie terapeutiche future

Andando avanti, come potremmo migliorare la terapia con inibitori BRAF / MEK? Una strategia è quella di testare programmi di dosaggio intermittenti. I dati in vitro hanno dimostrato che l’inibizione della via ERK porta rapidamente alla perdita dell’inibizione del feedback di RAS.8 Con i livelli aumentati di RAS attivato, c’è formazione migliorata del dimero di RAF-RAF che non è sensibile ai nostri inibitori correnti di BRAF. Pertanto, le cellule di melanoma che non sono morte sono in grado di rimanere in vita e alla fine accumulano cambiamenti genetici ed epigenetici che portano alla resistenza. Il dosaggio intermittente è pensato per ristabilire l’inibizione di risposte di RAS, impedente la dimerizzazione di RAF e così ristabilendo la sensibilità agli inibitori. Inoltre, il dosaggio intermittente può consentire la somministrazione di dosi più elevate di inibitori, con conseguente inibizione della via più completa. Sebbene esistano dati preclinici a supporto di questo concetto, mancano 9 dati clinici a supporto di questa strategia.

Un’altra strategia per migliorare la terapia con inibitori BRAF / MEK è quella di aggiungere inibitori del checkpoint. Molti di questi studi sono in corso, anche se le prime esperienze avvertirebbero che queste combinazioni possono essere associate a tossicità inaspettate.10

Preferenza clinica per ora

Per la maggior parte dei pazienti con mutazioni BRAF V600E, attualmente sono favorevole alla terapia con inibitori del checkpoint iniziali, dato che la durata delle risposte può consentire ai pazienti di interrompere la terapia. Per i pazienti che non tollerano le tossicità associate alla terapia con inibitori del checkpoint, i dati di follow-up a 5 anni per dabrafenib/trametinib riportati da Robert et al confermano che benefici durevoli possono essere osservati anche con l’inibizione di BRAF/MEK, specialmente nei pazienti con livelli normali di LDH e meno di tre siti metastatici. ■

Il Dr. Chapman è un oncologo medico che pratica presso il Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, e professore di Medicina presso il Weill Cornell Medical College.

DIVULGAZIONE: Dott. Chapman ha ricevuto commissioni di consulenza da Merck, Immunocore, Cell Medica, Scancell e Array e supporto di ricerca da Pfizer.

1. Dummer R, Ascierto PA, Gogas HJ, et al: Encorafenib più binimetinib versus vemurafenib o encorafenib in pazienti con melanoma BRAF-mutante (COLUMBUS): uno studio multicentrico, in aperto, randomizzato di fase 3. Lancet Oncol 19:603-615, 2018.

2. Larkin J, Ascierto PA, Dréno B, et al: Combinazione di vemurafenib e cobimetinib nel melanoma mutato da BRAF. N Engl J Med 371: 1867-1876, 2014.

3. Il suo nome deriva dal greco antico””.: Miglioramento della sopravvivenza globale nel melanoma con dabrafenib e trametinib combinati. N Engl J Med 372:30-39, 2015.

4. Long GV, Stroyakovskiy D, Gogas H, et al: Dabrafenib e trametinib versus dabrafenib e placebo per melanoma mutante BRAF Val600: uno studio multicentrico, in doppio cieco, randomizzato controllato di fase 3. Lancetta 386:444-451, 2015.

5. Robert C, Grob JJ, Stroyakovskiy D, et al: Risultati a cinque anni con dabrafenib più trametinib nel melanoma metastatico. N Engl J Med 381:626-636, 2019.

6. Il suo nome deriva da: Risultati di sopravvivenza a cinque anni per i pazienti con melanoma avanzato trattati con pembrolizumab in KEYNOTE-001. Ann Oncol 30:582-588, 2019.

7. Larkin J, Chiarion-Sileni V, Gonzalez R, et al: Sopravvivenza a cinque anni con nivolumab e ipilimumab combinati nel melanoma avanzato. N Engl J Med 381:1535-1546, 2019.

8. Lito P, Pratilas CA, Joseph EW, et al: Sollievo della profonda inibizione del feedback della segnalazione mitogenica da parte degli inibitori della RAF attenua la loro attività nei melanomi BRAFV600E. Cellule tumorali 22:668-682, 2012.

9. Il suo nome deriva dal greco antico, che significa “terra”, “terra”, “terra”, “terra”, “terra”, “terra” e “terra”.: La modellazione della resistenza a vemurafenib nel melanoma rivela una strategia per prevenire la resistenza ai farmaci. Natura 494:251-255, 2013.

10. Ribas A, Hodi FS, Callahan M, et al: Epatotossicità con associazione di vemurafenib e ipilimumab. N Engl J Med 368: 1365-1366, 2013.