AVVERTENZE

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PRECAUZIONI

Comportamento Suicidario E di Ideazione

farmaci Antiepilettici (AEDs), tra cui la rufinamide, aumentare il rischio di pensieri o comportamenti suicidari in pazienti che assumono questi farmaci per qualsiasi indicazione. I pazienti trattati con qualsiasi DAE per qualsiasi indicazione devono essere monitorati per l’emergere o il peggioramento di depressione, pensieri o comportamenti suicidari e/o qualsiasi cambiamento insolito nell’umore o nel comportamento.

Le analisi raggruppate di 199 studi clinici controllati con placebo (terapia mono-e adjunctive) di 11 diversi AED hanno mostrato che i pazienti randomizzati a uno dei AED avevano circa il doppio del rischio (rischio relativo aggiustato 1,8, IC al 95%: 1,2, 2,7) di pensiero o comportamento suicidario rispetto ai pazienti randomizzati al placebo. In questi studi, che avevano una durata mediana del trattamento di 12 settimane, il tasso di incidenza stimato di comportamento suicidario o ideazione tra 27.863 pazienti trattati con AED era dello 0,43%, rispetto a 0.24% tra 16.029 pazienti trattati con placebo, che rappresenta un aumento di circa un caso di pensiero o comportamento suicidario per ogni 530 pazienti trattati. Ci sono stati quattro suicidi in pazienti trattati con farmaci negli studi e nessuno in pazienti trattati con placebo, ma il numero è troppo piccolo per consentire qualsiasi conclusione sull’effetto del farmaco sul suicidio.

L’aumento del rischio di pensieri o comportamenti suicidari con AEDs è stato osservato già 1 settimana dopo l’inizio del trattamento farmacologico con AEDs e persisteva per la durata del trattamento valutato. Poiché la maggior parte degli studi inclusi nell’analisi non si estendeva oltre le 24 settimane, non è stato possibile valutare il rischio di pensieri o comportamenti suicidari oltre le 24 settimane.

Il rischio di pensieri o comportamenti suicidari era generalmente coerente tra i farmaci nei dati analizzati. La constatazione di un aumento del rischio con gli AED di vari meccanismi d’azione e in una serie di indicazioni suggerisce che il rischio si applica a tutti gli AED utilizzati per qualsiasi indicazione. Il rischio non è variato sostanzialmente per età (da 5 a 100 anni) negli studi clinici analizzati. Table 1 shows absolute and relative risk by indication for all evaluated AEDs.

Table 1: Absolute and Relative Risk of Suicidal Behavior and Ideation

Indication	Placebo Patients with Events Per 1,000 Patients	Drug Patients with Events Per 1,000 Patients	Relative Risk: Incidence of Events in Drug Patients/ Incidence in Placebo Patients	Risk Difference: Additional Drug Patients with Events Per 1,000 Patients
Epilepsy	1.0	3.4	3.5	2.4
Psychiatric	5.7	8.5	1.5	2.9
Other	1.0	1.8	1.9	0.9
Total	2.4	4.3	1.8	1.9

Il relativo rischio di pensieri suicidari o comportamento era superiore in studi clinici per l’epilessia che in sperimentazioni cliniche psichiatriche o altre condizioni, ma il rischio assoluto differenze sono molto simili per l’epilessia e psichiatrici indicazioni.

Chiunque prenda in considerazione la prescrizione di rufinamide o di qualsiasi altro DAE deve bilanciare il rischio di pensieri o comportamenti suicidari con il rischio di malattie non trattate. L’epilessia e molte altre malattie per le quali sono prescritti i DAE sono esse stesse associate a morbilità e mortalità e ad un aumentato rischio di pensieri e comportamenti suicidi. Se durante il trattamento dovessero emergere pensieri e comportamenti suicidari, valutare se l’insorgenza di questi sintomi in un dato paziente possa essere correlata alla malattia da trattare.

I pazienti, i loro operatori sanitari e le loro famiglie devono essere informati che i DAE aumentano il rischio di pensieri e comportamenti suicidi e devono essere informati della necessità di essere attenti per l’emergere o il peggioramento dei segni e sintomi della depressione, eventuali cambiamenti insoliti nell’umore o nel comportamento, o l’emergere di pensieri suicidi, comportamenti o pensieri I comportamenti di preoccupazione devono essere segnalati immediatamente agli operatori sanitari.

Reazioni del sistema nervoso centrale

L ‘ uso di rufinamide è stato associato a reazioni avverse correlate al sistema nervoso centrale nello studio clinico controllato su pazienti di 4 anni o più con sindrome di Lennox-Gastaut. I più significativi di questi possono essere classificati in due categorie generali: 1) sonnolenza o affaticamento e 2) anomalie di coordinazione, vertigini, disturbi dell’andatura e atassia.

Sonnolenza è stata riportata nel 24% dei pazienti trattati con rufinamide rispetto al 13% dei pazienti trattati con placebo e ha portato alla sospensione dello studio nel 3% dei pazienti trattati con rufinamide rispetto allo 0% dei pazienti trattati con placebo. La fatica è stata riportata nel 10% dei pazienti trattati con rufinamide rispetto all ‘ 8% dei pazienti trattati con placebo. Ha portato all’interruzione dello studio nell ‘ 1% dei pazienti trattati con rufinamide e nello 0% dei pazienti trattati con placebo.

Capogiri sono stati riportati nel 2,7% dei pazienti trattati con rufinamide rispetto allo 0% dei pazienti trattati con placebo e non hanno portato alla sospensione dello studio.

Atassia e disturbi dell’andatura sono stati riportati rispettivamente nel 5,4% e nell ‘ 1,4% dei pazienti trattati con rufinamide, rispetto a nessun paziente trattato con placebo. Nessuna di queste reazioni ha portato alla sospensione dello studio.

Di conseguenza, i pazienti devono essere avvertiti di non guidare o usare macchinari fino a quando non abbiano acquisito una sufficiente esperienza con rufinamide per valutare se questo influisca negativamente sulla loro capacità di guidare o usare macchinari.

Accorciamento del QT

Studi ECG cardiaci formali hanno dimostrato un accorciamento dell’intervallo QT (media = 20 msec, per dosi ≥2.400 mg due volte al giorno) con rufinamide. In uno studio controllato con placebo sull’intervallo QT, una percentuale più alta di soggetti trattati con rufinamide (46% a 2.400 mg, 46% a 3.200 mg e 65% a 4.800 mg) ha avuto un accorciamento del QT superiore a 20 msec al Tmax rispetto al placebo (5-10%).

Riduzioni dell’intervallo QT al di sotto di 300 msec non sono state osservate negli studi formali sul QT con dosi fino a 7.200 mg al giorno. Inoltre, non c’era alcun segnale per il farmacoindotta morte improvvisa o aritmie ventricolari.

Il grado di accorciamento del QT indotto dalla rufinamide non presenta alcun rischio clinico noto. La sindrome familiare del QT corto è associata ad un aumentato rischio di morte improvvisa e aritmie ventricolari, in particolare fibrillazione ventricolare. Si ritiene che tali eventi in questa sindrome si verifichino principalmente quando l’intervallo QT corretto scende al di sotto di 300 msec. I dati non clinici indicano anche che l’accorciamento del QT è associato alla fibrillazione ventricolare.

I pazienti con sindrome familiare del QT corto non devono essere trattati con rufinamide. Si deve usare cautela quando si somministra rufinamide con altri farmaci che riducono l’intervallo QT .

Ipersensibilità multiorgano/Reazione al farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS)

Reazione al farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), nota anche come ipersensibilità multiorgano, è stata riportata in pazienti che assumevano farmaci antiepilettici, inclusa la rufinamide. IL VESTITO può essere fatale o pericoloso per la vita. ABITO tipicamente, anche se non esclusivamente, presenta con febbre, eruzioni cutanee, e/o linfoadenopatia, in associazione con altri organi coinvolgimento del sistema, come l’epatite, nefrite, anomalie ematologiche, miocardite, o miosite, a volte simile a un’infezione virale acuta. L’eosinofilia è spesso presente. È importante notare che manifestazioni precoci di ipersensibilità, come febbre o linfoadenopatia, possono essere presenti anche se l’eruzione cutanea non è evidente. Poiché questo disturbo è variabile nella sua espressione, altri sistemi di organi non annotati qui possono essere coinvolti.

Tutti i casi di DRESS identificati negli studi clinici con rufinamide si sono verificati in pazienti pediatrici di età inferiore ai 12 anni, si sono verificati entro 4 settimane dall’inizio del trattamento e si sono risolti o migliorati con la sospensione della rufinamide. DRESS è stato riportato anche in pazienti adulti e pediatrici che assumevano rufinamide nel periodo post-marketing.

Se si sospetta la presenza di DRESS, il paziente deve essere valutato immediatamente, la rufinamide deve essere interrotta e deve essere iniziato un trattamento alternativo.

Ritiro di AEDs

Come con tutti i farmaci antiepilettici, la rufinamide deve essere ritirata gradualmente per ridurre al minimo il rischio di precipitare convulsioni, esacerbazione di crisi epilettiche o stato epilettico. Se la brusca interruzione del farmaco è necessaria dal punto di vista medico, la transizione a un altro DAE deve essere effettuata sotto stretto controllo medico. Negli studi clinici, la sospensione della rufinamide è stata ottenuta riducendo la dose di circa il 25% ogni 2 giorni.

Stato epilettico

Le stime dell ‘ incidenza di stato epilettico emergente dal trattamento tra i pazienti trattati con rufinamide sono difficili perché non sono state utilizzate definizioni standard. In uno studio controllato sulla sindrome di Lennox-Gastaut, 3 dei 74 (4,1%) pazienti trattati con rufinamide hanno avuto episodi che potrebbero essere descritti come stato epilettico nei pazienti trattati con rufinamide rispetto a nessuno dei 64 pazienti trattati con placebo. In tutti gli studi controllati che hanno incluso pazienti con diverse epilessie, 11 di 1.240 (0.9%) i pazienti trattati con rufinamide hanno avuto episodi che potrebbero essere descritti come stato epilettico rispetto a nessuno dei 635 pazienti trattati con placebo.

Leucopenia

La rufinamide ha dimostrato di ridurre la conta dei globuli bianchi. Leucopenia (conta dei globuli bianchi < 3X109 L) è stata osservata più comunemente nei pazienti trattati con rufinamide 43 su 1.171 (3,7%) rispetto ai pazienti trattati con placebo, 7 su 579 (1,2%) in tutti gli studi controllati.

Informazioni sulla consulenza del paziente

Consigliare al paziente di leggere l’etichettatura del paziente approvata dalla FDA (INFORMAZIONI sul PAZIENTE e istruzioni per l’uso).

Informazioni sulla somministrazione

• Consigliare ai pazienti di assumere rufinamide sospensione orale con il cibo .
• Consigliare ai pazienti a cui è stata prescritta la sospensione orale di agitare vigorosamente il flacone prima di ogni somministrazione e di utilizzare l’adattatore e la siringa dosatrice orale .

Suicida di Pensiero E di Comportamento

Informare i pazienti, i loro caregivers, e le famiglie che i farmaci antiepilettici aumentare il rischio di pensieri e comportamento suicida e devono essere avvisati della necessità di prestare attenzione per la comparsa o il peggioramento dei segni e dei sintomi della depressione, insoliti cambiamenti di umore o di comportamento, o l’emergere di pensieri di suicidio, comportamento o pensieri di autolesionismo. I comportamenti di preoccupazione devono essere segnalati immediatamente agli operatori sanitari .

Reazioni del sistema nervoso centrale

Informare i pazienti sulla possibilità di sonnolenza o capogiri e consigliare loro di non guidare o utilizzare macchinari fino a quando non abbiano acquisito una sufficiente esperienza con rufinamide sospensione orale per valutare se essa influisca negativamente sulle loro prestazioni mentali e / o motorie .

Le reazioni di ipersensibilità multiorgano

Consigliano ai pazienti di informare il medico se manifestano un rash associato a febbre .

Interazioni farmacologiche

• Informare le pazienti in età fertile che l’uso concomitante di rufinamide sospensione orale con contraccettivi ormonali può rendere questo metodo contraccettivo meno efficace. Raccomandare ai pazienti di utilizzare ulteriori forme non ormonali di contraccezione quando si utilizza la sospensione orale rufinamide .
• Informare i pazienti che l’alcol in combinazione con rufinamide sospensione orale può causare effetti additivi sul sistema nervoso centrale.

Gravidanza

Consigliare alle pazienti di informare il proprio medico in caso di gravidanza o di intenzione di iniziare una gravidanza durante la terapia. Incoraggiare i pazienti a iscriversi al Registro di gravidanza del farmaco antiepilettico nordamericano in caso di gravidanza. Per iscriversi, i pazienti possono chiamare il numero verde 1-888-233-2334 .

Allattamento al seno

Consigliare alle pazienti di informare il medico se stanno allattando o intendono allattare al seno .

Tossicologia non clinica

Carcinogenesi, mutagenesi, compromissione della fertilità

Carcinogenesi

La rufinamide è stata somministrata nella dieta ai topi a 40, 120 e 400 mg/kg al giorno e ai ratti a 20, 60 e 200 mg / kg al giorno per 2 anni. Le dosi nei topi sono state associate a AUC plasmatiche da 0,1 a 1 volte l ‘AUC plasmatica umana alla dose massima raccomandata nell’ uomo (MRHD, 3.200 mg/die). È stata osservata una maggiore incidenza di tumori (tumori ossei benigni (osteomi) e/o adenomi epatocellulari e carcinomi) nei topi a tutte le dosi. Nei ratti è stato osservato un aumento dell ‘ incidenza di adenomi follicolari tiroidei a tutti tranne la dose bassa; la dose bassa è < 0,1 volte la MRHD su base mg / m2.

Mutagenesi

La Rufinamide non è risultata mutagena nel saggio in vitro di mutazione inversa batterica (Ames) o nel saggio in vitro di mutazione puntiforme cellulare dei mammiferi. La rufinamide non è risultata clastogenica nel test di aberrazione cromosomica delle cellule di mammifero in vitro o nel test del micronucleo del midollo osseo di ratto in vivo.

Compromissione Della Fertilità

la somministrazione Orale di rufinamide (dosi da 20, 60, 200 e 600 mg/kg al giorno) per ratti maschi e femmina prima dell’accoppiamento e durante l’accoppiamento, e proseguendo nelle femmine fino al 6 ° giorno di gestazione ha portato a una compromissione della fertilità (diminuzione dei tassi di concepimento e l’accoppiamento e la fertilità indici; diminuito il numero di corpora lutea, impianti e live embrioni; aumento preimpianto perdita; diminuzione della conta degli spermatozoi e la motilità) a tutti i dosaggi testati. Pertanto, non è stata stabilita una dose senza effetto. La dose più bassa testata è stata associata ad un’AUC plasmatica ≈ 0,2 volte l’AUC plasmatica umana alla MRHD.

Uso in popolazioni specifiche

Gravidanza

Categoria di gravidanza C

Non esistono studi adeguati e ben controllati in donne in gravidanza. La rufinamide deve essere usata durante la gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifica il potenziale rischio per il feto. La rufinamide ha prodotto tossicità per lo sviluppo quando somministrata per via orale ad animali gravidi a dosi clinicamente rilevanti.

la Rufinamide è stato somministrato per via orale a ratti a dosi di 20, 100 e 300 mg/kg al giorno e conigli a dosi di 30, 200 e 1.000 mg/kg/giorno, durante il periodo dell’organogenesi (impianto di chiusura del palato duro); le alte dosi sono associati con il plasma AUCs ≈2 volte il plasma umano AUC alla massima dose raccomandata nell’uomo (MRHD a 3200 mg al giorno). Diminuzione del peso fetale e aumento dell ‘ incidenza di anomalie scheletriche fetali sono state osservate nei ratti a dosi associate a tossicità materna. Nei conigli, la morte embrio-fetale, la diminuzione del peso corporeo fetale e l’aumento dell’incidenza di anomalie viscerali e scheletriche fetali si sono verificati a tutti tranne la dose bassa. La dose più alta testata nei conigli è stata associata all’aborto. Le dosi senza effetto per gli effetti avversi sullo sviluppo embrio-fetale del ratto e del coniglio (20 e 30 mg/kg al giorno, rispettivamente) sono state associate con AUCS plasmatiche ≈ 0,2 volte quella nell’uomo alla MRHD.

In uno studio di sviluppo pre – e post-natale nel ratto (dosaggio dall ‘impianto allo svezzamento) condotto a dosi orali di 5, 30 e 150 mg/kg al giorno (associate a AUC plasmatiche fino a ≈1,5 volte che nell’ uomo alla MRHD), sono state osservate diminuzioni della crescita e della sopravvivenza della prole a tutte le dosi testate. Non è stata stabilita una dose senza effetto per gli effetti avversi sullo sviluppo pre-e post – natale. La dose più bassa testata è stata associata a AUC plasmatica < 0,1 volte quella nell ‘ uomo alla MRHD.

Registro di gravidanza

Per fornire informazioni sugli effetti dell’esposizione in utero alla rufinamide, i medici sono invitati a raccomandare alle pazienti in gravidanza che assumono rufinamide di iscriversi al registro di gravidanza dei farmaci antiepilettici nordamericani. Questo può essere fatto chiamando il numero verde 1-888-233-2334 e deve essere fatto dai pazienti stessi. Le informazioni sul registro di sistema possono anche essere trovate sul sito web http://www.aedpregnancyregistry.org/.

Madri che allattano

È probabile che la rufinamide venga escreta nel latte materno. A causa del potenziale di reazioni avverse gravi nei neonati che allattano da rufinamide, deve essere presa una decisione se interrompere l’allattamento o interrompere il farmaco tenendo conto dell’importanza del farmaco per la madre.

Uso pediatrico

La sicurezza e l’efficacia sono state stabilite nei pazienti pediatrici di età compresa tra 1 e 17 anni. L’efficacia della rufinamide nei pazienti pediatrici di età pari o superiore a 4 anni si è basata su uno studio adeguato e ben controllato della rufinamide che ha incluso sia pazienti adulti che pazienti pediatrici di età pari o superiore a 4 anni con sindrome di Lennox Gastaut. L ‘ efficacia nei pazienti da 1 a meno di 4 anni è stata basata su uno studio di farmacocinetica e sicurezza a ponte . La farmacocinetica della rufinamide nei pazienti pediatrici di età compresa tra 1 e meno di 4 anni è simile ai bambini di età superiore ai 4 anni e agli adulti .

La sicurezza e l’efficacia nei pazienti pediatrici di età inferiore a 1 anno non sono state stabilite.

Uso geriatrico

Gli studi clinici con rufinamide non hanno incluso un numero sufficiente di soggetti di età pari o superiore a 65 anni per determinare se rispondono in modo diverso rispetto ai soggetti più giovani. In generale, la selezione della dose per un paziente anziano deve essere cauta, di solito a partire dalla fascia bassa del range di dosaggio, riflettendo la maggiore frequenza di diminuzione della funzionalità epatica, renale o cardiaca e della malattia concomitante o di altre terapie farmacologiche.

La farmacocinetica della rufinamide negli anziani è simile a quella dei soggetti giovani .

Insufficienza renale

La farmacocinetica della Rufinamide in pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina< 30 ml / min) è risultata simile a quella dei soggetti sani. Nei pazienti sottoposti a dialisi deve essere preso in considerazione un aggiustamento della dose .

Insufficienza epatica

L’uso di rufinamide in pazienti con grave insufficienza epatica (punteggio Child-Pugh da 10 a 15) non è raccomandato. Si deve usare cautela nel trattamento di pazienti con compromissione epatica da lieve (punteggio Child-Pugh da 5 a 6) a moderata (punteggio Child-Pugh da 7 a 9).