la supervisione di un Medico.

Sandimmun deve essere prescritto solo da medici esperti in terapia immunosoppressiva e in grado di fornire un adeguato follow-up, tra cui regolare completo esame fisico, misurazione della pressione arteriosa e il controllo di laboratorio dei parametri di sicurezza. I pazienti sottoposti a trapianto che ricevono questo medicinale devono essere trattati in strutture dotate di adeguate risorse mediche di laboratorio e di supporto. Il medico responsabile della terapia di mantenimento deve ricevere informazioni complete per il follow-up del paziente.

Linfomi e altre neoplasie

Come altri immunosoppressori, la ciclosporina aumenta il rischio di sviluppare linfomi e altre neoplasie, in particolare quelle della pelle. L’aumento del rischio sembra essere correlato al grado e alla durata dell’immunosoppressione piuttosto che all’uso di agenti specifici.

Un regime di trattamento contenente più immunosoppressori (inclusa la ciclosporina) deve pertanto essere usato con cautela in quanto ciò potrebbe portare a disturbi linfoproliferativi e tumori solidi agli organi, alcuni dei quali con decessi segnalati.

In considerazione del potenziale rischio di tumori maligni della pelle, i pazienti in trattamento con Sandimmun, in particolare quelli trattati per la psoriasi o la dermatite atopica, devono essere avvertiti di evitare un’eccessiva esposizione al sole non protetta e non devono ricevere concomitante irradiazione ultravioletta B o fotochemioterapia PUVA.

Infezioni

Come altri immunosoppressori, la ciclosporina predispone i pazienti allo sviluppo di una varietà di infezioni batteriche, fungine, parassitarie e virali, spesso con patogeni opportunisti. Nei pazienti trattati con ciclosporina è stata osservata attivazione di infezioni da poliomavirus latenti che possono portare a nefropatia associata al poliomavirus (PVAN), in particolare a nefropatia da virus BK (BKVN) o a leucoencefalopatia multifocale progressiva associata al virus JC (PML). Queste condizioni sono spesso correlate ad un elevato carico immunosoppressivo totale e devono essere prese in considerazione nella diagnosi differenziale nei pazienti immunosoppressi con deterioramento della funzionalità renale o sintomi neurologici. Sono stati riportati esiti gravi e/o fatali. Devono essere impiegate efficaci strategie preventive e terapeutiche, in particolare nei pazienti in terapia immunosoppressiva multipla a lungo termine.

Tossicità renale

Durante la terapia con Sandimmun può verificarsi una complicanza frequente e potenzialmente grave, un aumento della creatinina sierica e dell’urea. Questi cambiamenti funzionali sono dose-dipendenti e sono inizialmente reversibili, di solito rispondendo alla riduzione della dose. Durante il trattamento a lungo termine, alcuni pazienti possono sviluppare cambiamenti strutturali nel rene (ad es. fibrosi interstiziale) che, nei pazienti sottoposti a trapianto renale, devono essere differenziati dai cambiamenti dovuti al rigetto cronico. È pertanto necessario un monitoraggio frequente della funzionalità renale in base alle linee guida locali per l ‘ indicazione in questione (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).

Epatotossicità

Sandimmun può anche causare aumenti dose-dipendenti e reversibili della bilirubina sierica e degli enzimi epatici (vedere paragrafo 4.8). In pazienti trattati con ciclosporina sono stati segnalati solleciti e spontanei casi di epatotossicità e danno epatico tra cui colestasi, ittero, epatite e insufficienza epatica. La maggior parte delle segnalazioni ha incluso pazienti con comorbilità significative, condizioni di base e altri fattori confondenti tra cui complicanze infettive e co-farmaci con potenziale epatotossico. In alcuni casi, soprattutto nei pazienti sottoposti a trapianto, sono stati riportati esiti fatali (vedere paragrafo 4.8). È necessario un attento monitoraggio dei parametri che valutano la funzionalità epatica e valori anomali possono richiedere una riduzione della dose (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

Popolazione anziana (di età pari o superiore a 65 anni)

Nei pazienti anziani la funzionalità renale deve essere monitorata con particolare attenzione.

Monitoraggio dei livelli di ciclosporina (vedere paragrafo 4.2)

Quando Sandimmun è usato in pazienti sottoposti a trapianto, il monitoraggio di routine dei livelli ematici di ciclosporina è un’importante misura di sicurezza. Per il monitoraggio dei livelli di ciclosporina nel sangue intero, è preferibile un anticorpo monoclonale specifico( misurazione del composto progenitore); può essere utilizzato anche un metodo di cromatografia liquida ad alte prestazioni (HPLC), che misura anche il composto progenitore. Se si utilizza plasma o siero, seguire un protocollo standard di separazione (tempo e temperatura). Per il monitoraggio iniziale dei pazienti sottoposti a trapianto di fegato, deve essere utilizzato l’anticorpo monoclonale specifico o devono essere eseguite misurazioni parallele utilizzando sia l’anticorpo monoclonale specifico che l’anticorpo monoclonale non specifico, per garantire un dosaggio che fornisca un’adeguata immunosoppressione.

In pazienti non sottoposti a trapianto, si raccomanda un monitoraggio occasionale dei livelli ematici di ciclosporina, ad esempio quando Sandimmun viene somministrato in concomitanza con sostanze che possono interferire con la farmacocinetica della ciclosporina, o in caso di risposta clinica insolita (ad es. mancanza di efficacia o aumento dell’intolleranza ai farmaci come la disfunzione renale).

Va ricordato che la concentrazione di ciclosporina nel sangue, nel plasma o nel siero è solo uno dei molti fattori che contribuiscono allo stato clinico del paziente. I risultati dovrebbero quindi servire solo come guida al dosaggio in relazione ad altri parametri clinici e di laboratorio.

Ipertensione

Durante la terapia con Sandimmun è necessario un monitoraggio regolare della pressione arteriosa. Se si sviluppa ipertensione, deve essere istituito un appropriato trattamento antipertensivo. Si deve preferire un agente antipertensivo che non interferisca con la farmacocinetica della ciclosporina, ad es. isradipina (vedere paragrafo 4.5).

Aumento dei lipidi nel sangue

Poiché è stato riportato che Sandimmun induce un leggero aumento reversibile dei lipidi nel sangue, è consigliabile eseguire determinazioni lipidiche prima del trattamento e dopo il primo mese di terapia. In caso di aumento dei lipidi, si deve prendere in considerazione una restrizione dei grassi nella dieta e, se del caso, una riduzione della dose.

Iperkaliemia

La ciclosporina aumenta il rischio di iperkaliemia, specialmente nei pazienti con disfunzione renale. Si richiede cautela anche quando la ciclosporina viene somministrata in concomitanza con farmaci risparmiatori di potassio (ad es. diuretici risparmiatori di potassio, inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE), antagonisti del recettore dell’angiotensina II) o medicinali contenenti potassio, nonché in pazienti che seguono una dieta ricca di potassio. Il controllo dei livelli di potassio in queste situazioni è consigliabile.

Ipomagnesemia

Ciclosporina aumenta la clearance del magnesio. Ciò può portare a ipomagnesiemia sintomatica, specialmente nel periodo peri-trapianto. Si raccomanda pertanto il controllo dei livelli sierici di magnesio nel periodo peri-trapianto, in particolare in presenza di sintomi/segni neurologici. Se ritenuto necessario, deve essere somministrata una supplementazione di magnesio.

Iperuricemia

È necessaria cautela nel trattamento di pazienti con iperuricemia.

Vaccini vivi attenuati

Durante il trattamento con ciclosporina, la vaccinazione può essere meno efficace. L’uso di vaccini vivi attenuati deve essere evitato (vedere paragrafo 4.5).

Interazioni

Si deve osservare cautela quando si somministra ciclosporina con farmaci che aumentano o riducono sostanzialmente le concentrazioni plasmatiche di ciclosporina, attraverso l’inibizione o l’induzione del CYP3A4 e / o della glicoproteina P (vedere paragrafo 4.5).

La tossicità renale deve essere monitorata quando si inizia l’uso di ciclosporina insieme a principi attivi che aumentano i livelli di ciclosporina o con sostanze che mostrano sinergia nefrotossica (vedere paragrafo 4.5).

L ‘ uso concomitante di ciclosporina e tacrolimus deve essere evitato (vedere paragrafo 4.5).

La ciclosporina è un inibitore del CYP3A4, del trasportatore di efflusso multidrug P-glicoproteina e delle proteine trasportatrici di anioni organici (OATP) e può aumentare i livelli plasmatici di co-farmaci che sono substrati di questo enzima e / o trasportatore. Si deve osservare cautela durante la somministrazione concomitante di ciclosporina con tali farmaci o l’uso concomitante deve essere evitato (vedere paragrafo 4.5). La ciclosporina aumenta l’esposizione agli inibitori della HMG-CoA reduttasi (statine). In caso di somministrazione concomitante con ciclosporina, il dosaggio delle statine deve essere ridotto e l’uso concomitante di alcune statine deve essere evitato in base alle raccomandazioni dell’etichetta. La terapia con statine deve essere temporaneamente sospesa o interrotta nei pazienti con segni e sintomi di miopatia o in quelli con fattori di rischio predisponenti a gravi lesioni renali, inclusa insufficienza renale, secondarie a rabdomiolisi (vedere paragrafo 4.5).

Dopo somministrazione concomitante di ciclosporina e lercanidipina, l ‘AUC di lercanidipina è aumentata di tre volte e l’ AUC di ciclosporina è aumentata del 21%. Pertanto la combinazione simultanea di ciclosporina e lercanidipina deve essere evitata. La somministrazione di ciclosporina 3 ore dopo lercanidipina non ha prodotto alcuna variazione dell ‘AUC della lercanidipina, ma l’ AUC della ciclosporina è aumentata del 27%. Questa combinazione deve quindi essere somministrata con cautela con un intervallo di almeno 3 ore.

Eccipienti speciali: Etanolo

Sandimmun contiene circa il 12% vol. etanolo. Una dose di 500 mg di Sandimmun contiene 500 mg di etanolo, equivalente a quasi 15 ml di birra o 5 ml di vino. Questo può essere dannoso nei pazienti alcolizzati e deve essere preso in considerazione in donne in gravidanza o in allattamento, in pazienti che presentano malattie epatiche o epilessia, o se il paziente è un bambino.

Eccipienti speciali: Sorbitolo

I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio non devono assumere Sandimmun capsule a causa della presenza di sorbitolo.

Ulteriori precauzioni nelle indicazioni non trapiantate

I pazienti con funzionalità renale compromessa (ad eccezione dei pazienti con sindrome nefrosica con un grado ammissibile di compromissione renale), ipertensione non controllata, infezioni non controllate o qualsiasi tipo di tumore maligno non devono ricevere ciclosporina.

Prima di iniziare il trattamento, deve essere stabilita una valutazione basale affidabile della funzionalità renale mediante almeno due misurazioni dell ‘ eGFR. La funzionalità renale deve essere valutata frequentemente durante la terapia per consentire un aggiustamento del dosaggio (vedere paragrafo 4.2).

Ulteriori precauzioni nell’uveite endogena

Sandimmun deve essere somministrato con cautela nei pazienti con sindrome neurologica di Behcet. Lo stato neurologico di questi pazienti deve essere attentamente monitorato.

C’è solo un’esperienza limitata con l’uso di Sandimmun nei bambini con uveite endogena.

Ulteriori precauzioni nella sindrome nefrosica

I pazienti con funzionalità renale basale anormale devono essere inizialmente trattati con 2,5 mg/kg / die e devono essere monitorati con molta attenzione.

In alcuni pazienti, può essere difficile rilevare la disfunzione renale indotta da Sandimmun a causa di cambiamenti nella funzione renale correlati alla sindrome nefrosica stessa. Questo spiega perché, in rari casi, sono state osservate alterazioni strutturali renali associate a Sandimmun senza aumenti della creatinina sierica. La biopsia renale deve essere presa in considerazione per i pazienti con nefropatia a cambiamento minimo steroide-dipendente, nei quali la terapia con Sandimmun è stata mantenuta per più di 1 anno.

In pazienti con sindrome nefrosica trattati con immunosoppressori (inclusa ciclosporina), è stata occasionalmente riportata la comparsa di neoplasie maligne (incluso il linfoma di Hodgkin).

Ulteriori precauzioni nell’artrite reumatoide

Dopo 6 mesi di terapia, la funzione renale deve essere valutata ogni 4-8 settimane a seconda della stabilità della malattia, della sua co – medicazione e delle malattie concomitanti. Controlli più frequenti sono necessari quando la dose di Sandimmun è aumentata, o il trattamento concomitante con un FANS è iniziato o il suo dosaggio aumentato. La sospensione di Sandimmun può anche rendersi necessaria se l’ipertensione che si sviluppa durante il trattamento non può essere controllata da una terapia appropriata.

Come con altri trattamenti immunosoppressivi a lungo termine, deve essere tenuto presente un aumentato rischio di disordini linfoproliferativi. Si deve prestare particolare attenzione se Sandimmun è usato in combinazione con metotrexato a causa della sinergia nefrotossica.

Ulteriori precauzioni nella psoriasi

Si raccomanda l ‘interruzione della terapia con Sandimmun se l’ ipertensione che si sviluppa durante il trattamento non può essere controllata con una terapia appropriata.

I pazienti anziani devono essere trattati solo in presenza di psoriasi invalidante e la funzionalità renale deve essere monitorata con particolare attenzione.

C’è solo un’esperienza limitata con l’uso di Sandimmun nei bambini con psoriasi.

In pazienti psoriasici in trattamento con ciclosporina, come in quelli in terapia immunosoppressiva convenzionale, è stato riportato lo sviluppo di tumori maligni (in particolare della pelle). Le lesioni cutanee non tipiche della psoriasi, ma sospettate di essere maligne o pre-maligne, devono essere sottoposte a biopsia prima di iniziare il trattamento con Sandimmun. I pazienti con alterazioni maligne o pre-maligne della pelle devono essere trattati con Sandimmun solo dopo un trattamento appropriato di tali lesioni e se non esiste altra opzione per una terapia di successo.

In alcuni pazienti psoriasici trattati con Sandimmun si sono verificati disordini linfoproliferativi. Questi rispondevano alla pronta interruzione del trattamento.

I pazienti in trattamento con Sandimmun non devono ricevere concomitante irradiazione ultravioletta B o fotochemioterapia PUVA.

Ulteriori precauzioni nella dermatite atopica

Si raccomanda la sospensione di Sandimmun se l’ipertensione che si sviluppa durante il trattamento non può essere controllata con una terapia appropriata.

L’esperienza con Sandimmun nei bambini con dermatite atopica è limitata.

I pazienti anziani devono essere trattati solo in presenza di dermatite atopica invalidante e la funzionalità renale deve essere monitorata con particolare attenzione.

La linfoadenopatia benigna è comunemente associata a eruzioni cutanee nella dermatite atopica e invariabilmente scompare spontaneamente o con un miglioramento generale della malattia.

La linfoadenopatia osservata durante il trattamento con ciclosporina deve essere regolarmente monitorata.

La linfoadenopatia che persiste nonostante il miglioramento dell’attività della malattia deve essere esaminata mediante biopsia come misura precauzionale per garantire l’assenza di linfoma.

Le infezioni attive da herpes simplex devono essere eliminate prima di iniziare il trattamento con Sandimmun, ma non sono necessariamente motivo di interruzione del trattamento se si verificano durante la terapia, a meno che l’infezione non sia grave.

Le infezioni cutanee da Staphylococcus aureus non sono una controindicazione assoluta per la terapia con Sandimmun, ma devono essere controllate con appropriati agenti antibatterici. L ‘ eritromicina orale, che è nota per il potenziale aumento della concentrazione ematica di ciclosporina (vedere paragrafo 4.5), deve essere evitata. Se non ci sono alternative, si raccomanda di monitorare attentamente i livelli ematici di ciclosporina, funzionalità renale e per gli effetti collaterali della ciclosporina.

I pazienti in trattamento con Sandimmun non devono ricevere concomitante irradiazione ultravioletta B o fotochemioterapia PUVA.

Uso pediatrico nelle indicazioni non trapiantate

Ad eccezione del trattamento della sindrome nefrosica, non è disponibile un’adeguata esperienza con Sandimmun. Il suo uso nei bambini sotto i 16 anni di età per indicazioni non trapianti diverse dalla sindrome nefrosica non può essere raccomandato.