Nel presente studio, abbiamo utilizzato un 60-anno-vecchio database per esplorare un innovativo ipotesi: l’idea che lo stesso fattore potrebbe essere associato al fronte/contrastato risultati. Per testare questa ipotesi, abbiamo esplorato l’associazione di fattori socio-demografici legati al rischio di schizofrenia con risultati sociali eccezionali. Dei cinque fattori studiati, due (stagionalità di nascita e migrazione) non hanno mostrato un’associazione significativa. Gli altri tre fattori (nascita urbana, età paterna avanzata ed essere primogeniti) hanno mostrato un’associazione con risultati sociali eccezionali nella stessa direzione della schizofrenia. Questi risultati suggeriscono che questi fattori non sono deleteri di per sé, ma aumentano la variabilità e la probabilità di esiti estremi (positivi o negativi).

È importante tuttavia notare che le attuali analisi presentano limitazioni inerenti alla progettazione generale dello studio e al fatto che esso è stato effettuato molto tempo dopo la raccolta dei dati.

Gli studi di caso-controllo (o caso-referente) sono retrospettivi e quindi dipendono dalla qualità della registrazione dei dati. Potrebbero anche essere soggetti a pregiudizi e non comparabilità (tra casi e controlli)27. D’altra parte, sono più efficienti in termini di tempo e impegno e, nel caso di risultati molto rari (come nel presente studio), l’unica opzione attuabile28. Per ridurre al minimo il rischio di pregiudizi, abbiamo adottato diverse misure per garantire la comparabilità tra gli attori e la popolazione generale per tutti i potenziali confondenti (ad esempio età, sesso, anno di nascita) nel miglior modo possibile, dati i dati disponibili.

Un’altra potenziale limitazione del presente studio è che i fattori associati ad alcune delle variabili esplorate (ad esempio urbanicità, migrazione) potrebbero essere cambiati nel tempo e la maggior parte dei dati che collegano questi fattori alla schizofrenia sono più recenti. Ad esempio, l’inquinamento atmosferico associato alla vita urbana era diverso 60 anni fa. Tuttavia, per tutti i fattori studiati qui, le prime associazioni pubblicate con la schizofrenia precedono la pubblicazione dello studio originale da parte dell’INED. Inoltre, ad eccezione dell’età paternale29, nella prima metà del xx secolo, i risultati erano già stati confermati da diversi studi (vedi riferimenti in Stompe et al. 199930,31,32,33). Nonostante questa notevole stabilità dei risultati, è necessaria un’indagine più recente sull’associazione tra risultati e questi (e altri) fattori per superare questa potenziale limitazione del nostro studio.

Qualsiasi generalizzazione di questi risultati deve anche tenere conto del fatto che il campione analizzato era limitato agli uomini e che non tutti i soggetti idonei erano inclusi (cioè hanno risposto al sondaggio).

Lo studio iniziale del 1957 ha fornito confronti tra gli uomini d’azione e la popolazione generale per quattro delle cinque variabili che abbiamo analizzato: migrazione, urbanicità, età del padre ed essere primogenito. Ci sono tuttavia diverse importanti differenze metodologiche tra il nostro studio e lo studio iniziale (INED) che giustificano la rianalisi dei dati. In primo luogo, nello studio del 1957, sono state riportate solo statistiche descrittive di base (media, percentuali) e le differenze non sono state testate per la significatività statistica. In secondo luogo, per alcune delle analisi, le due popolazioni non sono state abbinate (ad esempio per la migrazione: il campione di controllo non è stato limitato a soggetti di età superiore a 35 anni) o il confronto non è stato adeguato per confondenti importanti (cioè per l’età della madre quando si analizza il ruolo dell’età paterna). Tuttavia, ad eccezione della migrazione (per la quale lo studio iniziale riportava una percentuale più elevata di migranti tra i partecipanti), le conclusioni di tale studio sono concordanti con la presente indagine.

Nel nostro studio, urbanicità ha mostrato una molto grande O per il raggiungimento, e questo merita una discussione più dettagliata. L’ambiente urbano è complesso e la nascita urbana dovrebbe essere vista piuttosto come un indicatore di aumento del rischio che come un fattore di rischio in sé. L’ambiente urbano è associato a una maggiore densità di popolazione, inquinamento, rumore, aumento del rischio infettivo, più stress sociale, meno attività fisica, ma anche più interazioni sociali e un migliore accesso all’assistenza sanitaria e all’istruzione34. Sebbene non siano noti i fattori specifici associati all’urbanicità che aumentano il rischio di schizofrenia, diverse linee di evidenza indicano un’influenza molto precoce (intorno al momento della nascita)35. Allo stesso modo, i nostri dati si riferiscono al luogo di nascita. Sebbene la direzione dell’effetto sia, come abbiamo ipotizzato, nella stessa direzione della schizofrenia, è possibile che l’associazione sia dovuta a diversi fattori (ad esempio aumento del rischio infettivo per la schizofrenia e migliore accesso all’istruzione per il raggiungimento). A meno che non vengano scoperti i fattori esatti associati a ciascun risultato, questa possibilità non può essere né confermata né esclusa.

Una decisione particolare che merita di essere discussa è la scelta della soglia per definire l’urbanicità. La soglia utilizzata in questo studio (2000 persone) è stata imposta dalla disponibilità di dati e sembrerebbe piuttosto piccola. Tuttavia, è da notare che, all’epoca, quasi la metà della popolazione era nata in aree rurali quando questa definizione era utilizzata (48,9% nel 1901). Inoltre, se un fattore di urbanità dovesse essere presente solo nelle città più grandi (ad esempio con più di 10.000 persone), la RUP che abbiamo calcolato sarebbe in realtà una sottovalutazione del vero effetto.

Dei fattori demografici che sono di interesse per il presente studio, l’unico già noto come correlato a risultati eccezionali in letteratura è il grado di nascita. La letteratura su questo argomento è abbondante, suggerendo che i soggetti primogeniti si trovano più spesso tra uomini d’azione eccezionali. Studi precedenti sono stati criticati per i loro metodi (selezione del gruppo di achievers, gruppo di denominatori corrispondenti e metodi statistici)36; ma studi più recenti e rigorosi, così come recenti revisioni della letteratura, hanno confermato questo effetto37,38. Tuttavia, d’altra parte, va sottolineato che essere il primogenito è, tra i fattori studiati qui, il fattore per il quale l’evidenza di un’associazione con il rischio di schizofrenia è la più debole. Non tutti gli studi hanno riscontrato un aumento del rischio associato al grado di nascita. Tuttavia, quando lo fecero fu, con pochissime eccezioni, associato all’essere il primogenito (vedi Stompe et al.30 per una revisione degli studi). In molti di questi studi precedenti l’eccesso di rischio nei primogeniti era limitato agli uomini. Coerentemente con questi dati, il più grande studio fino ad oggi (a nostra conoscenza) – basato sullo studio della coorte di nascita della Finlandia settentrionale 1966 – ha anche rilevato un eccesso di rischio per la schizofrenia nei maschi primogeniti5.

È anche interessante che altri due potenziali fattori di rischio per la schizofrenia (non studiati qui) siano stati correlati a risultati eccezionali e possano essere fattori diversificanti: esperienze traumatiche infantili e storia familiare di psicosi39,40,41,42.

Tre dei fattori testati nel nostro studio (nascita urbana, essere primogenito e avere un padre di età superiore a 35 anni), hanno mostrato un’associazione nella direzione prevista, cioè la stessa direzione per entrambi i risultati positivi e negativi. La discussione di seguito si concentra su questi risultati e le loro potenziali spiegazioni.

Prima di tutto, diversi decenni fa, Meehl ha sostenuto in modo convincente (e Standing et al.43 empiricamente illustrato) che nella psicologia, nelle scienze sociali e nella biologia “tutto è correlato in una certa misura con tutto il resto” quando sono coinvolte le caratteristiche del soggetto44. Quindi, si potrebbe sostenere che i nostri risultati sono banali e una conseguenza di ciò che Meehl aveva chiamato il “fattore crud”. Tuttavia, il nostro approccio era diverso dal test di ipotesi nulla che Meehl criticava. Ci siamo opposti a due ipotesi alternative. La prima è l’ipotesi “classica” di effetti uniformemente deleteri dei fattori di rischio, e la seconda è l’ipotesi di diversificare i fattori che prevedevano gli stessi effetti di direzione sui risultati contrastati. Le nostre conclusioni si basano quindi principalmente sulla direzione delle differenze piuttosto che sulla significatività statistica dei test. Inoltre, se si accetta la nostra premessa della schizofrenia e della realizzazione sociale come agli estremi opposti di un continuum di risultati, una correlazione monotona (come previsto dal fattore crud di Meehl) sarebbe coerente con la prima ipotesi (“classica” cioè fattore di rischio) contrariamente a quanto osservato.

Una seconda possibile spiegazione è quella di una somiglianza spuria nelle associazioni con i due risultati. In effetti, le variabili studiate potrebbero essere viste più come marcatori di un aumento del rischio, associato a numerosi altri fattori. Uno di questi fattori potrebbe essere il fattore efficace per un risultato, e uno diverso potrebbe essere il fattore efficace per il risultato contrastato (come suggerito sopra nella discussione sull’urbanicità). Pertanto, i due risultati sarebbero entrambi correlati alla stessa variabile (marker) ma per motivi diversi.

Un’altra interpretazione potrebbe essere che, anche se il fattore efficace è lo stesso per i due risultati, i suoi effetti sono diversi, e forse anche opposti, a seconda delle caratteristiche dell’individuo. Ad esempio, essere il primogenito potrebbe portare a più richieste e responsabilità. L’impatto di questo su fattori, come l’autostima, la padronanza emotiva e l’autonomia, e infine sul raggiungimento dipenderà ovviamente dalle capacità dell’individuo di rispondere/padroneggiare le richieste.

Tuttavia, queste ipotesi (di somiglianza spuria o caratteristiche individuali diverse) implicano, per ogni variabile associata a esiti opposti, l’esistenza di spiegazioni / meccanismi specifici e particolari. La molteplicità di casi in cui esiti opposti sono associati allo stesso fattore suggerirebbe, secondo il principio di semplicità occamiana, che un meccanismo comune potrebbe essere una spiegazione migliore.

Esistono diversi quadri teorici, che potrebbero essere visti come variazioni della stessa idea, che potrebbero spiegare questi risultati. Nel campo della ricerca su risultati eccezionali, Simonton ha definito tali fattori esterni “esperienze diversificanti” 45. Feinberg e Irizarry hanno suggerito che i fattori genetici potrebbero anche influenzare la propensione alla variabilità fenotipica, senza modificare il fenotipo medio in una popolazione11. La sensibilità biologica al contesto e la suscettibilità differenziale alle teorie del contesto suggeriscono entrambi che, sulla base del background genetico e dei fattori ambientali, alcuni individui sono più sensibili di altri alle influenze negative e positive (e quindi ai risultati)7. Alla luce di queste teorie, i fattori che abbiamo trovato associati a risultati eccezionali potrebbero essere “fattori diversificanti” che promuovono una maggiore suscettibilità all’effetto di influenze sia positive che negative. Il risultato netto sarebbe risultati più diversi e una maggiore percentuale di risultati estremi.

Alcuni autori hanno già suggerito che i fattori di rischio genetici per la psicosi prevederebbero anche alti risultati e / o creatività40,46. Questo fatto potrebbe spiegare il “paradosso evolutivo della schizofrenia” e perché gli alleli che conferiscono il rischio di disturbi che riducono la fertilità, come la schizofrenia, possono persistere attraverso la selezione di bilanciamento, poiché i loro effetti negativi sono compensati dai potenziali benefici9,47,48.

I meccanismi attraverso i quali i fattori di diversificazione ambientale esercitano la loro azione sono, a questo punto, speculativi,ma i meccanismi epigenetici sono ovvi candidati11, 49. È interessante notare che il trauma infantile, un fattore che è stato associato sia a risultati eccezionali che alla schizofrenia, è stato anche collegato a cambiamenti epigenetici50. I cambiamenti epigenetici nei geni legati al funzionamento dopaminergico, che sono stati collegati sia alla schizofrenia che al raggiungimento (scolastico), potrebbero spiegare le nostre rilevazioni47,51.

Sebbene questa ipotesi sembri attraente, è necessario notare una serie di punti. In primo luogo, i nostri risultati devono essere confermati ed estesi a soggetti di sesso femminile e ad altri fattori di rischio. Sono necessari studi che consentano una selezione ampia e adeguata di fattori di rischio e confondenti da misurare. Come più di questi fattori sono identificati, studiando i loro punti in comune e le interazioni potrebbero indicare i meccanismi con cui esercitano le loro azioni.

Inoltre, è probabile che studi epigenetici (come la metilazione del DNA e le modificazioni degli istoni) e studi di interazione gene-ambiente illuminino le basi biologiche che guidano l’associazione di risultati elevati con fattori ambientali che aumentano il rischio di schizofrenia.

Gli studi che utilizzano questo quadro di ipotesi correlate (esperienze diversificanti, suscettibilità differenziale, sensibilità al contesto) hanno riguardato principalmente esiti psicologici/comportamentali. Sebbene nulla sembri opporsi all’esistenza dello stesso meccanismo nello sviluppo e nella patologia di altri organi/sistemi, questo rimane da indagare. Come indicato nell’introduzione, una sfida è quella di definire ciò che è un risultato eccezionalmente positivo.

Una domanda correlata riguarda la specificità dell’effetto dei fattori di diversificazione. Sebbene attualmente manchino prove dirette, gli studi che utilizzano il paradigma “fattore di rischio-esito negativo” suggeriscono che, almeno per alcuni fattori, non esiste una specificità del dominio (ad esempio studi sulla carestia olandese hanno rilevato un aumento del rischio di malattie cardio-vascolari, obesità,diabete e schizofrenia52,53,54, 55).

In conclusione, abbiamo scoperto che diversi fattori (o marcatori) associati ad un aumentato rischio di un risultato indesiderato (schizofrenia) sono anche associati ad un risultato positivo (risultato sociale eccezionale). Questo risultato indica la necessità di valutare tutte le possibili conseguenze, positive o negative associate a un dato fattore. Se confermato, questo potrebbe avere diverse conseguenze importanti: per la ricerca, la nostra comprensione dei meccanismi di sviluppo normale e patologico e per il modo in cui le strategie preventive sono progettate e i loro risultati valutati.