1.1 Informazioni generali

Che cos’è il metadone?
Effetti del metadone
Farmacocinetica
Sindrome da astinenza
Interazioni farmacologiche
Sicurezza
Formulazioni

Che cos’è il metadone?

Il metadone è un potente agonista sintetico degli oppioidi che è ben assorbito per via orale e ha una lunga emivita plasmatica, sebbene variabile. Gli effetti del metadone sono qualitativamente simili alla morfina e ad altri oppioidi.
La maggior parte delle persone che hanno usato l’eroina sperimenteranno pochi effetti collaterali da metadone. Una volta su una dose stabile, la tolleranza si sviluppa fino a quando le capacità cognitive e l’attenzione non sono compromesse. I sintomi di stitichezza, disfunzione sessuale e occasionalmente aumento della sudorazione possono continuare a essere preoccupanti per la durata della MMT.
Il metadone è liposolubile e si lega ad una gamma di tessuti del corpo compreso i polmoni, i reni, il fegato e la milza tali che la concentrazione di metadone in questi organi è molto più alta che in sangue. C’è quindi un trasferimento abbastanza lento di metadone tra questi depositi e il sangue. A causa della sua buona biodisponibilità orale e della lunga emivita, il metadone viene assunto in una dose giornaliera orale.
Il metadone è principalmente scomposto nel fegato attraverso il sistema enzimatico del citocromo P450. Circa il 10% del metadone somministrato per via orale viene eliminato immodificato. Il resto viene metabolizzato e i metaboliti (principalmente inattivi) vengono eliminati nelle urine e nelle feci. Il metadone è anche secreto nel sudore e nella saliva.

Effetti del metadone

Azioni

• Analgesia
• Sedazione
• depressione Respiratoria
• Euforia (metadone per via orale provoca meno euforia che per via endovenosa di eroina)

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Altre Azioni

• la Diminuzione della pressione arteriosa
• Restringimento delle pupille
• tratto Gastrointestinale azioni
  • Riduzione dei tempi di svuotamento gastrico
  • Ridotta motilità
  • Elevato il tono dello sfintere pilorico
  • Elevato tono dello Sfintere di Oddi, il risultato può biliare spasmo
• Pelle azioni
  • il rilascio di Istamina
• Endocrino azioni, tra cui
  • Riduzione Ormone Follicolo Stimolante
  • Riduzione Ormone Luteinizzante
  • Elevati di Prolattina
  • Riduzione Adreno-Cortico-Trofico Ormone
  • Riduzione di testosterone (funzione Endocrina può tornare alla normalità, dopo 2-10 mesi metadone)
  • Elevato Anti Ormone antidiuretico
• Antitussigeno

Effetti Collaterali

• disturbi del Sonno
• Nausea e vomito
• Costipazione
• bocca Asciutta
• Aumento della sudorazione
• la Vasodilatazione e prurito
• irregolarità Mestruali nelle donne
• Ginecomastia nei maschi
• disfunzione Sessuale tra cui l’impotenza nei maschi
• ritenzione idrica e aumento di peso

Farmacocinetica

C’è una grande variabilità individuale nella farmacocinetica di metadone, ma in generale, i livelli nel sangue lievitare per circa 3-4 ore dopo l’ingestione di metadone per via orale e poi iniziare a diminuire. L’insorgenza degli effetti si verifica circa 30 minuti dopo l’ingestione. L ‘ emivita apparente di una singola prima dose è di 12 – 18 ore con una media di 15 ore. Con il dosaggio in corso, l’emivita del metadone è estesa tra 13 e 47 ore con una media di 24 ore. Questa emivita prolungata contribuisce al fatto che i livelli ematici di metadone continuano ad aumentare durante la prima settimana di somministrazione giornaliera e diminuiscono relativamente lentamente tra le dosi.
Il metadone raggiunge lo stato stazionario nel corpo (dove l’eliminazione del farmaco equivale al tasso di somministrazione del farmaco) dopo un periodo equivalente a 4-5 emivite o circa 3-10 giorni. Una volta raggiunta la stabilizzazione, le variazioni nei livelli di concentrazione ematica sono relativamente piccole e si ottiene una buona soppressione della sospensione. Per alcuni, tuttavia, le fluttuazioni delle concentrazioni di metadone possono portare alla sospensione nell’ultima parte dell’intervallo tra le somministrazioni. Se aumenti della dose o dosi multiple entro un periodo di ventiquattro ore non impediscono questo, devono essere presi in considerazione altri approcci terapeutici sostitutivi degli agonisti come la buprenorfina.

• Insorgenza di effetti: 30 minuti
• Effetti di picco: circa 3 ore
• Emivita (in MMT): circa 24 ore
• Tempo per raggiungere la stabilizzazione: 3-10 giorni

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Figura 1 – livelli Plasmatici del metadone durante i primi 3 giorni di dosaggio*

*Preston A (1999), La Nuova Zelanda Metadone Briefing. Usato con il permesso.

Versione testuale di Figure1

La figura sopra mostra la tipica concentrazione plasmatica relativa di metadone durante i primi tre giorni di somministrazione. Mostra che i livelli plasmatici aumentano poco dopo l’ingestione della prima dose, con un picco a circa il segno di 3 ore, e quindi diminuisce a circa il 25% del livello di picco al segno di 24 ore, quando la seconda dose viene ingerita. Un simile aumento dei livelli plasmatici segue la seconda dose, tuttavia dopo il picco, i livelli diminuiscono di una quantità minore. Un simile aumento dei livelli plasmatici segue anche la terza dose a 48 ore, e dopo il picco i livelli plasmatici diminuiscono di una percentuale ancora minore.

Sindrome da astinenza

I segni e i sintomi della sindrome da astinenza da oppioidi comprendono irritabilità, ansia, irrequietezza, apprensione, dolori muscolari e addominali, brividi, nausea, diarrea, sbadigli, lacrimazione, piloerezione, sudorazione, annusamento, starnuti, rinorrea, debolezza generale e insonnia. Segni e sintomi di solito iniziano due o tre emivita dopo l’ultima dose di oppioidi, vale a dire. da 36 a 48 ore per gli oppioidi a lunga emivita come il metadone e da 6 a 12 ore per gli oppioidi a breve emivita come l’eroina e la morfina.
Dopo la cessazione dell’eroina, i sintomi raggiungono il picco di intensità entro 2-4 giorni, con la maggior parte degli evidenti segni di astinenza fisica non più osservabili dopo 7 giorni. La durata del ritiro del metadone è più lunga (da 5 a 21 giorni). Questa prima fase di astinenza, o acuta, può essere seguita da un periodo di sindrome da astinenza prolungata. La sindrome protratta è caratterizzata da una sensazione generale di ridotto benessere. Durante questo periodo, possono essere sperimentate periodicamente forti voglie di oppioidi.
La sindrome da astinenza da oppioidi è raramente pericolosa per la vita. Tuttavia, il completamento del ritiro è difficile per la maggior parte delle persone. I sintomi di astinenza da metadone non trattati possono essere percepiti come più spiacevoli del ritiro di eroina, riflettendo la natura più prolungata del ritiro di metadone. I fattori che sono stati identificati come potenzialmente in grado di influenzare la gravità del ritiro includono la durata del consumo di oppioidi, la salute fisica generale e fattori psicologici, come le ragioni per intraprendere il ritiro e la paura del ritiro. La buprenorfina sembra avere un ritiro più lieve rispetto ad altri oppioidi.
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Interazioni farmacologiche

Tossicità e morte sono il risultato di interazioni tra metadone e altri farmaci. Alcuni farmaci psicotropi possono aumentare le azioni del metadone perché hanno effetti sovrapposti e additivi (ad esempio le benzodiazepine e l’alcol si aggiungono agli effetti depressivi respiratori del metadone). Altri farmaci interagiscono con il metadone influenzando (aumentando o diminuendo) il metabolismo (vedere Appendice 1). I farmaci che inducono il metabolismo del metadone possono causare una sindrome da astinenza se somministrati a pazienti mantenuti in metadone. Questi farmaci devono essere evitati nei pazienti con metadone, se possibile. Se un farmaco che induce il citocromo P450 è clinicamente indicato per il trattamento di un’altra condizione, consultare uno specialista. Gli inibitori del citocromo P450-3A possono diminuire il metabolismo del metadone e causare sovradosaggio.
Un elenco completo dei farmaci che interagiscono con il metadone appare all’appendice 1

Sicurezza

Gli effetti collaterali a lungo termine del metadone assunto per via orale in dosi controllate sono pochi. Il metadone non provoca danni a nessuno dei principali organi o sistemi dell’organismo e gli effetti indesiderati che si verificano sono considerevolmente meno dannosi dei rischi di alcol, tabacco e uso illecito di oppiacei (vedere Paragrafo 4.1). Il rischio maggiore associato al metadone è il rischio di sovradosaggio. Questo rischio è particolarmente elevato al momento dell’induzione alla MMT e quando il metadone viene usato in combinazione con altri farmaci sedativi. L’inizio relativamente lento dell’azione e la lunga emivita significano che il sovradosaggio di metadone può essere altamente ingannevole e gli effetti tossici possono diventare pericolosi per la vita molte ore dopo l’ingestione. (vedere Paragrafo 4.2). Poiché i livelli di metadone aumentano progressivamente con dosi successive durante l’induzione al trattamento, la maggior parte dei decessi in questo periodo si sono verificati al terzo o quarto giorno di trattamento.

Formulazioni

Due preparati sono disponibili per il trattamento di mantenimento del metadone in Australia:

• Sciroppo di metadone® di Glaxo Smith Kline. This formulation contains 5 mg/ml methadone hydrochloride, sorbitol, glycerol, ethanol (4.75%), caramel, flavouring, and sodium benzoate.
• Biodone Forte® from McGaw Biomed. This formulation contains 5mg/ml methadone hydrochloride and permicol-red colouring.