Immunoterapici stanno portando notevoli tassi di sopravvivenza per alcuni pazienti affetti da cancro, ma stanno anche portando alcune sfide notevoli per gli sviluppatori di farmaci oncologici. La valutazione degli agenti immunomodulatori è più complessa della valutazione dei chemioterapici “comuni” o degli agenti mirati. Richiede modelli preclinici con un sistema immunitario intatto (o almeno aspetti funzionali del sistema immunitario mirati da un nuovo agente), che ha portato alla rinascita nell’uso di modelli singeneici.

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I modelli syngeneici sono stati molto più lunghi rispetto agli xenotrapianti standard derivati dalla linea cellulare e derivati dal paziente (PDX) ora comunemente usati per gli studi di efficacia oncologica. I Syngeneics sono stati sviluppati per la prima volta oltre 50 anni fa, alcuni dei quali da GEMM e tumori spontanei.

Linee di cellule tumorali del topo immortalate, utilizzate con lo stesso ceppo di topo Inbred

I modelli Syngeneic sono allotrapianti immortalati da linee di cellule tumorali del topo, che vengono poi reinserite nello stesso ceppo di topo immunocompetente inbred. Il ceppo identico dell’ospite e della linea cellulare significa che il rigetto del tumore non si verifica, creando un modello immunocompetente per la valutazione dell’immunoterapia.

Mentre syngeneics usato per essere ampiamente utilizzati, sono stati usurpati da xenotrapianti umani come oncologia spostato verso il targeting proteine umane. Con il continuo aumento di immunoterapeutici, i syngeneics immunocompetenti hanno sperimentato una rinascita nel loro utilizzo.

Un modello facile da usare e poco costoso

Ovviamente la caratteristica principale dei modelli syngeneic è che sono immunocompetenti, con piena immunità murina e stroma completo. Un altro fattore chiave nel loro maggiore utilizzo è la loro relativa semplicità rispetto ad altri modelli immunocompetenti (ad esempio GEMM, topi umanizzati).

I syngeneics sono il modello immunocompetente che assomiglia più da vicino all’esecuzione di uno studio standard di xenotrapianto. Le linee cellulari syngeneic possono essere coltivate ed espanse facilmente in tutto il laboratorio. I modelli hanno penetranza al 100% e le iniezioni sottocutanee possono essere attentamente cronometrate per sincronizzare lo sviluppo del tumore e imitare il design dello studio dello xenotrapianto. Ciò si traduce in brevi studi di efficacia (potenzialmente 2-4 settimane) eseguiti con numeri statisticamente significativi di topi per gruppo, che sono economici e ragionevolmente semplici da eseguire.

Usi Syngeneic: Ideale per terapia di combinazione

I modelli Syngeneic hanno alcuni usi chiave nella valutazione immunoterapeutica, il primo è studi di combinazione, particolarmente facendo uso degli inibitori del controllo. I pannelli modello Syngeneic possono essere ampiamente caratterizzati (ad es. linee cellulari e tumori RNA sequenziato, immunofenotipizzazione, identificazione biomarcatore), e questi dati combinati con risultati di analisi comparativa di efficacia in vivo profiling da inibitori di checkpoint comuni (anti-PD-1, PD-L1, CTLA-4).

Nel loro insieme, questi set di dati forniscono le informazioni pertinenti necessarie per selezionare i modelli e le dosi corretti per gli studi di terapia di associazione.

Fast Track Immunotherapeutics with Syngeneic Model Panels

Syngeneic model panels può anche essere utilizzato per fast track immunotherapies e regimi di combinazione attraverso screening su larga scala. Normalmente, gli schermi in vitro vengono utilizzati per identificare rapidamente ed economicamente cellule e modelli da portare avanti per ulteriori studi. Tuttavia, quando si coinvolge il complesso sistema immunitario, questi schermi spesso falliscono e il passaggio a uno studio in vivo è di solito troppo costoso. Un ampio pannello di syngeneics ben caratterizzato utilizzato in un programma prestabilito, con un gruppo di veicoli condiviso può colmare questa lacuna, fornendo un metodo di screening rapido ed economico.

Syngeneics bioluminescenti Disponibili per la modellazione metastatica

Infine, syngeneics bioluminescenti ortotopici sono in fase di sviluppo per aiutare la modellazione metastatica. Questi modelli possono fornire in tempo reale, modellazione in-life di invasione metastatica, lesioni negli organi secondari, e la progressione della malattia in fase avanzata, oltre a consentire la valutazione di nuovi agenti per superare questa metastasi.

Limitazioni Syngeneic: Tipi di modello limitati

Tutti i modelli hanno i loro svantaggi, e mentre syngeneic sono estremamente utili hanno alcune limitazioni.

Prima di tutto è il numero di linee cellulari disponibili. Mentre i pannelli del modello includono 30 + syngeneics,questo è un numero significativamente inferiore rispetto ai modelli di xenotrapianto umano disponibili. Alcuni tipi di cancro (ad esempio polmone) sono anche sottorappresentati, il che significa che non tutti i tipi di modello o sottotipi sono disponibili.

Solo Biologia murina

Una caratteristica che rende i syngeneics così utili (immunità pienamente competente) è anche un inconveniente, in quanto questa immunità (così come tutta la biologia e lo stroma) è quella del topo. Ci può essere difficoltà nell’interpretare e prevedere come una risposta immunitaria del topo si traduce di nuovo all’immunità umana.

Studi in variazione Syngeneic In corso

Infine, mentre questi modelli sono relativamente coerenti, non è raro sperimentare studio per studiare variazione. Questa variabilità è attualmente ricercata da molti gruppi, con fattori come il microbiota del topo, la posizione del vivario, l’ingabbiamento, l’alimentazione ecc. in fase di valutazione per come possono influenzare e interagire con la risposta dell’inibitore del checkpoint.

Ulteriori letture sui modelli syngeneic e dove si adattano allo spettro complessivo dei modelli immuno-oncologici possono essere trovate qui da Li et al. Mosely et al. ha anche pubblicato un’ampia caratterizzazione dei modelli singeneici e la loro risposta all’immunoterapia all’inizio di quest’anno.