Kitsch si è trasferito a New York City nel 2002, dopo aver ricevuto l’opportunità di perseguire la modellazione con IMG; ha studiato recitazione lì, e divenne un nutrizionista e personal trainer. Per un periodo a New York era senza casa e ha preso a dormire sui treni della metropolitana nel bel mezzo della notte. Nel 2004, si è trasferito a Los Angeles, dove ha modellato per Diesel e Abercrombie& Fitch. È anche apparso nel libro tavolino in edizione limitata Su Face del fotografo di celebrità John Russo.

Nel 2006, Kitsch è stato lanciato nel suo ruolo di breakout nella serie televisiva NBC sports teen drama Friday Night Lights, basato sul film di Peter Berg del 2004 con lo stesso nome e ambientato nella città immaginaria di Dillon, Texas. Per cinque stagioni, Kitsch ha interpretato il ruolo di Tim Riggins, uno studente delle scuole superiori che è il terzino/running back dei Dillon Panthers. La serie ha debuttato nel mese di ottobre 2006 al plauso della critica universale da parte della critica e oltre 7,7 milioni di spettatori. Kitsch ha escluso riprendere il suo ruolo in un potenziale sequel cinematografico della serie televisiva. Ha interpretato Pogue Parry in The Covenant, al fianco di Steven Strait, Sebastian Stan, Laura Ramsey, Toby Hemingway, Jessica Lucas e Chace Crawford. Nel febbraio 2008, ha firmato per giocare Gambit nel franchise X-Men spinoff X-Men Origins: Wolverine, rilasciato nel maggio 2009. Del personaggio preferito dai fan Gambit, Kitsch afferma: “Sapevo di lui, ma non sapevo quanto avesse. Sono sicuro che sarò ancora esposto a questo. Amo il personaggio, amo i poteri, e amo quello che hanno fatto con lui. Non sapevo molto, ma nella mia esperienza, è stata una benedizione entrare e creare la mia opinione su di lui. Sono eccitato per questo, per non dire altro.”

Nel 2010, Kitsch ha recitato in The Bang Bang Club di Steven Silver, un dramma storico ambientato in Sud Africa che documenta gli ultimi sanguinosi giorni dell’apartheid. Ha dovuto perdere 35 chili in due mesi per interpretare il ruolo del fotoreporter Kevin Carter, al fianco di Ryan Phillippe e Malin Åkerman. Nel novembre 2010, The Hollywood Reporter ha nominato Kitsch come uno dei giovani attori maschi che stanno” spingendo – o essere spinti “a conquistare Hollywood come la nuova”A-List”. Nel film Disney del 2012 John Carter, basato sul romanzo fantasy di Edgar Rice Burroughs A Princess of Mars, ha interpretato il personaggio del titolo, un soldato confederato che viene trasportato su Marte. Mentre il film flop al botteghino, Kitsch ha detto, ” Sono molto orgoglioso di John Carter. Il botteghino non mi convalida come persona o come attore. Nel maggio 2012, Kitsch ha recitato in Battleship di Peter Berg, basato sul gioco giocattolo di Hasbro, come tenente Alex Hopper. Il film ha segnato la sua riunione con Berg e l’ex co-protagonista di Friday Night Lights, Jesse Plemons. Nel luglio 2012, ha recitato in Selvaggi di Oliver Stone, con Blake Lively, Salma Hayek e Aaron Taylor-Johnson. Il critico cinematografico di HitFix Drew McWeeny ha scritto positivamente del legame di Kitsch con Johnson che ha descritto come”non solo credibile, ma vissuto e autentico per tutto il film”. McWeeny ha scritto che il kitsch è stato usato nel modo giusto in questo film con un cast di ensemble che lo ha spinto o sfidato in scene che hanno portato al suo gioco con intensità appropriata.

Nel 2013, Kitsch ha recitato in Grand Seduction, remake del franco-canadese La Grande Séduction (2003) di Jean-François Pouliot, diretto da Don McKellar, e in un altro film di Peter Berg, Lone Survivor, tratto dal libro di Marcus Luttrell. Gioca al fianco di Jim Parsons, Julia Roberts e Mark Ruffalo in The Normal Heart di Ryan Murphy, trasmesso su HBO il 25 maggio 2014. Kitsch era in trattative per il ruolo principale nel remake americano di The Raid. Il remake non è mai diventato una realtà. Kitsch ha recitato nella seconda stagione di True Detective, al fianco di Vince Vaughn, Rachel McAdams, e Colin Farrell. Kitsch scriverà, dirigerà e star nei pezzi drammatici.

Nel 2017, Kitsch ha recitato in American Assassin, dove interpreta il cattivo principale e Solo il coraggioso. Nel 2018, ha interpretato la parte del leader del culto David Koresh nella miniserie Paramount Channel Waco. Più tardi quell’anno è stato annunciato che Kitsch aveva una serie in sviluppo atterrato a HBO. Da Son di Anachary scrittore John Barcheski e regista Matt Shakman, la serie avrebbe visto Kitsch guidare il cast e produrre la serie. Nel 2019, Kitsch ha recitato in 21 Ponti con Chadwick Boseman e Sienna Miller. Sempre in 2019, è stato annunciato che Kitsch sarebbe stato il protagonista di Inferno di Neill Blomkamp, che ha interrotto le riprese prima ancora di iniziare a causa di COVID-19. Nel 2020 Kitsch ha recitato nella serie TV tedesca Shadowplay che ha anche interpretato Michael C. Hall, Logan Marshall-Green, Nina Hoss e Tuppence Middleton. E ” stato sfruttato per sostituire Colson Baker meglio conosciuto come Machine Gun Kelly nel film Wash Me In The River, dove avrebbe recitato al fianco di Robert De Niro e John Malkovich, Kitsch avrebbe abbandonato anche se per ragioni sconosciute per essere sostituito da Jack Huston. All’inizio del 2021 è stato annunciato che Kitsch avrebbe recitato al fianco di Chris Pratt in The Terminal List di Antoine Fuqua come Ben Edwards. Il resto del cast è Riley Keough, Constance Wu e Jeanne Tripplehorn. Ha anche preso in giro che ha un paio di cose nella “pipeline” che vorrebbe realizzare ma non può annunciare poiché i contratti non sono firmati.