Abstract

Il glicole propilenico (PG) è un solvente comunemente usato in farmaci che, sebbene benigni a basse dosi, possono causare tossicità negli adulti e nei bambini a dosi elevate. Descriviamo un caso e le sequele fisiologiche della tossicità del glicole propilenico manifestata in un maschio adolescente gravemente malato con stato mioclonico refrattario epilettico trattato aggressivamente con più farmaci contenenti PG (lorazepam, fenobarbital e pentobarbital)-il tutto entro linee guida di dosaggio accettate e un’esposizione giornaliera totale di PG precedentemente riconosciuta come sicura. Sono anche riportate misurazioni emodinamiche mediante ecocardiografia al capezzale durante la tossicità clinica. I medici dovrebbero avere un alto indice di sospetto per la tossicità del glicole propilenico nei pazienti trattati con farmaci contenenti PG anche quando l’esposizione totale di PG è inferiore ai limiti attualmente accettati.

1. Introduzione

Il glicole propilenico (PG) è un eccipiente comunemente usato nei farmaci ed è “generalmente riconosciuto come sicuro” dalla Food and Drug Administration degli Stati Uniti sotto 21 CFR 184.1666 . La tossicità clinica è stata ben descritta sia negli adulti che nei bambini che ricevono farmaci contenenti PG tra cui lorazepam, diazepam, pentobarbital, trimetoprim-sulfametossazolo, esmololo, fenitoina, fenobarbital, etomidato, nitroglicerina, preparati multivitaminici e sulfadiazina d’argento . Una presentazione tipica per la tossicità PG è la comparsa di un anione e osmol gap acidosi metabolica associata a labilità emodinamica, insufficienza renale, e, se non trattata, disfunzione del sistema multiorgano. Fondamentale per l’aspetto di questo toxidrome è la fornitura di una dose” tossica ” di PG poiché numerosi farmaci terapeutici comunemente usati nell’unità di terapia intensiva contengono PG e si ritiene che basse dosi siano sicure. Ciò che è considerato tossico è attualmente sconosciuto. Mentre l’Organizzazione Mondiale della sanità raccomanda un’ingestione massima di PG negli additivi alimentari di 25 mg / kg / die, questo limite non si applica agli eccipienti del farmaco in cui la tossicità è riportata a dosaggi molto più alti . Non ci sono raccomandazioni formali per quanto riguarda le dosi massime giornaliere PG negli Stati Uniti. Utilizzando la dose massima raccomandata di lorazepam adulto (166 mg/die), 69 g/die di PG si presume sicuro in un adulto di 70 kg con normale funzionalità renale ed epatica . Quando estrapolato alla popolazione pediatrica (dose massima giornaliera di lorazepam 2,4 mg/kg o 0,1 mg/kg/ora), circa 1 g/kg/die sarebbe il limite superiore di esposizione PG. Sono state proposte dosi pediatriche giornaliere massime di altri farmaci per via endovenosa comunemente usati corrispondenti a questo limite per evitare la tossicità PG nei bambini ; tuttavia, le prove a sostegno di questi limiti sono deboli e esistono precedenti segnalazioni di bambini che ricevono dosi molto più elevate di farmaci contenenti PG (9 g/kg/die) senza tossicità clinica . L’uso di farmaci contenenti PG è estremamente comune, ma la presenza di un limite di dosaggio proposto nei bambini combinato con numerosi rapporti nella letteratura pediatrica che superano questo limite senza lo sviluppo di tossicità PG ha reso i limiti di prescrizione per il dosaggio sicuro di PG un enigma clinico per tutti i professionisti che si prendono cura di bambini Presentiamo un caso di tossicità PG e sequele fisiologiche associate di un maschio adolescente, unico in quanto ha ricevuto PG a dosi inferiori al limite prescritto e precedentemente pensato per essere sicuro.

2. Presentazione del caso

Un maschio di 13 anni di 32 kg con una storia medica passata significativa per distonia e difficoltà di apprendimento è stato direttamente ricoverato nell’unità di terapia intensiva pediatrica per la valutazione e il trattamento dello stato epilettico mioclonico di nuova insorgenza. Burst suppression è stato raggiunto ospedale, il giorno dopo la somministrazione e la titolazione dei seguenti farmaci (totale giornaliera (mg/kg): lorazepam (0,4 mg/kg), levetiracetam (50 mg/kg), fosfenitoina (30 PE/kg), fenobarbital (40 mg/kg), midazolam (2 mg/kg/hr), il pentobarbital (5 mg/kg di carico, 4 mg/kg/hr), piridossina (100 mg), e isoflurano (0.5%). La soppressione di scoppio è stata mantenuta per i due giorni successivi con midazolam (2 mg/kg/ora), pentobarbital (4 mg/kg/ora) e isoflurano (titolato per soppressione di scoppio). L’esposizione media giornaliera di PG durante i primi tre giorni di ospedale è stata rispettivamente di 1 g/kg/die, 0,8 g/kg/die e 0,8 g/kg/die. La funzionalità renale ed epatica durante i primi tre giorni era entro i limiti normali. Il terzo giorno di ospedale, il paziente ha sviluppato uno shock distributivo acuto e grave refrattario a quattro vasopressori separati ad alte dosi (velocità massima di infusione): norepinefrina (0,4 mcg/kg/min), epinefrina (0,3 mcg/kg/min), dopamina (20 mcg/kg/min) e vasopressina (0,15 unità/kg/ora). Inoltre, la vasoplegia era refrattaria alla somministrazione di blu di metilene. L’esame fisico era pertinente per le estremità calde, la ricarica capillare flash, gli impulsi di delimitazione e un precordio iperdinamico. L’elettrocardiogramma ha dimostrato il ritmo sinusale con depressione ST di nuova insorgenza nelle derivazioni anteriori, inversione dell’onda T nelle derivazioni inferolaterali, blocco A-V di 1 ° grado, allargamento biatriale, deviazione dell’asse sinistro e elevazione della ST, risultati relativi a possibili lesioni miocardiche (vedere Figura 1). L’ecocardiografia sul comodino è stata eseguita ad una frequenza cardiaca di 115 battiti/minuto dimostrando la funzione biventricolare iperdinamica senza evidenza di versamento pericardico o anomalie del movimento della parete regionale e normale funzione sistolica e diastolica biventricolare. L’interrogazione Doppler dell’onda di impulso del LVOT nella vista apicale dell’asse lungo ha dimostrato un integrale velocità-tempo (VTI) di 14,7 cm. Utilizzando il metodo LVOT VTI per misurare la gittata cardiaca (area LVOT × LVOT VTI), il volume della corsa (SV) era di 42 ml. L’area della superficie corporea (BSA) del paziente era di 1,14 m2, quindi la gittata cardiaca (SV × HR) era 4.83 L / min e l’indice cardiaco (gittata cardiaca/BSA) era di 4,24 L/min/m2. L’indagine di laboratorio ha rivelato l’acidosi lattica metabolica del gap anionico iperosmolare (gap anionico 28, pH 7,05, bicarbonato 11 mmol/L, lattato 16 mmol/L e gap osmol 24). La perfusione tissutale distale è apparsa adeguata secondaria a ScvO2 90% e CO2 gap 1 (PvCO2 centrale-PaCO2). Sono state prese in considerazione diagnosi differenziali di shock settico, tossicità PG, ipertermia maligna e insufficienza surrenalica. La terapia successiva includeva antibiotici ad ampio spettro, cessazione dei farmaci contenenti PG (pentobarbital), cessazione dell’anestetico volatile, somministrazione di idrocortisone a dose di stress e inizio dell’emodialisi intermittente. L’acidosi e l’instabilità emodinamica si sono rapidamente normalizzate dopo l’istituzione dell’emodialisi e i risultati dell’elettrocardiogramma si sono normalizzati. Le colture ematiche sono rimaste negative. Un livello casuale di cortisolo 16 ore prima dell’inizio dello shock era 5.8 mcg/dL. L ‘insufficienza renale si è verificata in seguito all’ episodio di scompenso acuto al giorno 3 dell ‘ospedale prima dell’ inizio dell ‘ emodialisi (picco di creatinina 1,9 mg/dL) e si è rapidamente risolta (creatinina 1,1 mg/dL dopo il primo trattamento di emodialisi). La diagnosi di tossicità PG è stata confermata quando il livello di PG sul campione di siero di predialisi è tornato nell’intervallo tossico a 35 mg / dL.

Figura 1

Elettrocardiogramma.

3. Discussione

Presentiamo un caso di shock distributivo acuto, refrattario con gap anionico iperosmolare acidosi lattica metabolica secondaria alla tossicità PG in un paziente che riceve PG a dosi precedentemente ritenute associate a basso rischio di tossicità. Mentre la tossicità è stata riferita per accadere ai livelli del siero di PG sopra 18-25 mg / dL, il gap di osmol è stato suggerito come misura surrogata più utile data la velocità relativa a cui un gap di osmol può essere ottenuto relativo ai livelli di PG . In pazienti pediatrici che ricevono infusioni continue di lorazepam, è stata recentemente sviluppata una linea guida per il monitoraggio del gap osmol con la raccomandazione di passare a un sedativo alternativo se il gap osmol è ≥12 mOsm/kg . Poiché il 30% di PG è escreto attraverso i reni come glucuronide coniugato e il resto escreto immodificato nelle urine o metabolizzato in sottoprodotti intermedi (lattato, CO2), l’insufficienza renale è un noto fattore di rischio per lo sviluppo di tossicità clinica . Mentre questo paziente ha sviluppato disfunzione renale durante l’episodio di shock, ipotizziamo che l’eziologia della sua insufficienza renale sia stata multifattoriale secondaria sia all’ipoperfusione che alla tossicità PG. Mentre la tossicità PG probabilmente ha causato il collasso emodinamico, PG ha anche dimostrato di essere direttamente citotossico alle cellule tubulari renali prossimali . Poiché la dialisi rimuoverà sia PG che creatinina, l’esatta eziologia della sua disfunzione renale è sconosciuta. Mentre la presentazione clinica della tossicità PG può imitare lo shock settico, tutti i test per la sepsi sono stati negativi e il nostro paziente è migliorato bruscamente in risposta alle terapie dirette alla tossicità PG, vale a dire la dialisi. Questo è un caso unico di tossicità PG perché questo paziente ha ricevuto una terapia all’interno della pratica di dosaggio del farmaco attualmente accettata e la sua esposizione media giornaliera totale di PG era pari o inferiore a 1 g/kg/die. Inoltre, a nostra conoscenza, questo è il primo caso in pediatria che documenta misurazioni fisiologiche emodinamiche mediante ecocardiografia in un adolescente con manifestazioni cliniche di tossicità PG.

Negli Stati Uniti, non ci sono raccomandazioni di dosaggio formali di PG come eccipiente nei farmaci della FDA. L’Agenzia europea dei medicinali (EM) ha pubblicato una linea guida del 2003 sull’etichettatura degli eccipienti dei medicinali per uso umano. Hanno riconosciuto che alcuni eccipienti, tra cui PG, sono inerti a basse dosi, ma possono rappresentare un rischio per gli esseri umani a dosi più elevate. La linea guida imponeva che una dichiarazione di avvertimento fosse inclusa nell’etichettatura della confezione PG che doveva includere una “dose soglia” di 200 mg/kg/die nei bambini . Questa dose soglia è stata definita come la dose alla quale ci si poteva aspettare un effetto farmacologico, ma non è la più alta dose giornaliera accettabile e quindi non il limite di dosaggio. In una bozza di revisione della linea guida del 2014, la dose soglia nei bambini è stata aumentata a 500 mg/kg/die in seguito a una revisione dei dati di sicurezza pubblicati per PG . La nostra esperienza dimostra che rispettare il limite pediatrico attualmente estrapolato (1 g/kg/die) pubblicato nella letteratura esistente è insufficiente per prevenire lo sviluppo di questo toxidrome nei bambini gravemente malati. Dato che non ci sono dati sufficienti sia per affermare la sicurezza della dose più bassa suggerita dall’EM che per fornire raccomandazioni formali dalla FDA, suggeriamo che i professionisti dovrebbero essere informati di questi deficit e rimanere vigili per quanto riguarda la valutazione della tossicità PG, anche a dosi ritenute sicure.

4. Conclusione

In conclusione, è imperativo che gli operatori sanitari mantengano un alto indice di sospetto di tossicità PG durante il trattamento di pazienti che ricevono farmaci contenenti PG e considerino il monitoraggio del gap osmolico di sorveglianza per la prevenzione e l’intervento precoce della tossicità clinica, in particolare di fronte all’acidosi lattica metabolica del gap anionico iperosmolare con risultati

Abbreviazioni

PG:	Glicole propilenico
FDA:	Stati Uniti Food and Drug Administration
LVOT:	del tratto di efflusso del ventricolo Sinistro
VTI:	Velocità-tempo integrale
SV:	volume di eiezione
BSA:	di superficie Corporea.

Consenso

Gli autori hanno ottenuto il consenso scritto dai genitori del paziente descritto in questo case report.

Disclosure

Gli autori hanno indicato di non avere relazioni finanziarie rilevanti per questo articolo da divulgare.

Interessi concorrenti

Gli autori non hanno alcun conflitto di interessi da rivelare.