Sistema nervoso perifericomodifica

Come risultato del suo coinvolgimento nella nocicezione, TRPV1 è stato un bersaglio per lo sviluppo di riduttori del dolore (analgesici). Sono state utilizzate tre strategie principali:

TRPV1 UseEdit

Il recettore TRPV1 è utile per misurare come un organismo può percepire il cambiamento di temperatura. In laboratorio il recettore può essere rimosso dai topi dando loro l’incapacità di rilevare le differenze di temperatura ambiente. In campo farmaceutico ciò consente il blocco dei recettori del calore dando ai pazienti con disturbi infiammatori o forti dolori brucianti la possibilità di guarire senza il dolore. La mancanza del recettore TRPV1 dà un’occhiata al cervello in via di sviluppo poiché il calore può uccidere la maggior parte degli organismi in dosi abbastanza grandi, quindi questo processo di rimozione mostra ai ricercatori come l’incapacità di percepire il calore possa essere dannosa per la sopravvivenza di un organismo e quindi tradurlo in disturbi del calore umano.

antagonistimodifica

Gli antagonisti bloccano l’attività di TRPV1, riducendo così il dolore. Gli antagonisti identificati includono l’antagonista competitivo capsazepina e l’antagonista non competitivo rutenio rosso. Questi agenti potrebbero essere utili se applicati in modo sistemico. Numerosi antagonisti TRPV1 sono stati sviluppati da aziende farmaceutiche. Gli antagonisti del TRPV1 hanno dimostrato efficacia nel ridurre la nocicezione da modelli di dolore infiammatorio e neuropatico nei ratti. Ciò fornisce la prova che TRPV1 è l’unico recettore della capsaicina Nell’uomo, i farmaci che agiscono sui recettori TRPV1 potrebbero essere usati per trattare il dolore neuropatico associato a sclerosi multipla, chemioterapia o amputazione, così come il dolore associato alla risposta infiammatoria del tessuto danneggiato, come nell’osteoartrite.

Questi farmaci possono influenzare la temperatura corporea (ipertermia) che è una sfida per l’applicazione terapeutica. Ad esempio, un aumento transitorio della temperatura (~1 °C per una durata di circa 40 minuti, tornando al basale di 40 minuti) è stato misurato nei ratti con l’applicazione dell’antagonista TRPV1 AMG-9810. Il ruolo di TRPV1 nella regolazione della temperatura corporea è emerso negli ultimi anni. Sulla base di un numero di antagonisti TRPV-selettivi che causano un lieve aumento della temperatura corporea (ipertermia), è stato proposto che TRPV1 è tonicamente attivo in vivo e regola la temperatura corporea dicendo al corpo di “raffreddarsi”. Senza questi segnali, il corpo si surriscalda. Allo stesso modo, questo spiega la propensione di capsaicina (un agonista TRPV1) per causare sudorazione (cioè: un segnale per ridurre la temperatura corporea). In un recente rapporto, è stato riscontrato che i canali TRPV1 tonicamente attivi sono presenti nei visceri e mantengono un effetto soppressivo continuo sulla temperatura corporea. Recentemente, è stato proposto che la funzione predominante di TRPV1 sia il mantenimento della temperatura corporea. Gli esperimenti hanno dimostrato che il blocco di TRPV1 aumenta la temperatura corporea in più specie, compresi i roditori e gli esseri umani, suggerendo che TRPV1 è coinvolto nel mantenimento della temperatura corporea. Nel 2008, AMG-517, un antagonista altamente selettivo del TRPV1 è stato abbandonato dagli studi clinici a causa della causalità dell’ipertermia (~38,3 °C aumento medio che era più intenso il giorno 1 ma era attenuato nei giorni 2-7. Un’altra molecola, SB-705498, è stata valutata anche nella clinica, ma il suo effetto sulla temperatura corporea non è stato riportato. Man mano che aumentiamo la comprensione dell’agonismo specifico della modalità di TRPV1, sembra che le terapie di prossima generazione mirate a TRPV1 abbiano il potenziale per l’ipertermia laterale. Inoltre, per almeno due indicazioni o approcci questo può essere un problema secondario. Dove l’approccio terapeutico (ad esempio, nell’analgesia) è la desensibilizzazione mediata da agonisti, gli effetti ipertermici degli effetti degli antagonisti potrebbero non essere rilevanti. Secondariamente in applicazioni come l’antagonismo TRPV1 per il trattamento di condizioni gravi come l’insufficienza cardiaca, allora potrebbe esserci un compromesso accettabile con ipertermia lieve, sebbene non sia stata osservata ipertermia nei modelli di roditori di insufficienza cardiaca trattati con BCTC, SB-366791 o AMG-9810. La modifica post-traslazionale della proteina TRPV1 mediante la sua fosforilazione è fondamentale per la sua funzionalità. I rapporti pubblicati da NIH suggeriscono che la fosforilazione mediata da Cdk5 di TRPV1 è necessaria per la sua apertura del canale indotta da ligando.

agonistimodifica

TRPV1 è attivato da numerosi agonisti provenienti da fonti naturali. Agonisti come capsaicina e resiniferatossina attivano TRPV1 e, in caso di applicazione prolungata, causano la diminuzione dell’attività di TRPV1 (desensibilizzazione), portando ad alleviare il dolore attraverso la successiva diminuzione del rilascio mediato da TRPV1 di molecole infiammatorie a seguito di esposizioni a stimoli nocivi. Gli agonisti possono essere applicati localmente all’area dolorosa in varie forme, generalmente come cerotto o unguento. Numerose creme contenenti capsaicina sono disponibili al banco, contenenti basse concentrazioni di capsaicina (0,025 – 0,075%). Si discute se queste preparazioni effettivamente portare a desensibilizzazione TRPV1; è possibile che essi agiscono tramite contro-irritazione. Nuovi preparati contenenti una maggiore concentrazione di capsaicina (fino al 10%) sono in fase di studi clinici. Le patch di capsaicina otto per cento sono state recentemente rese disponibili per uso clinico, con prove a sostegno che dimostrano che un trattamento di 30 minuti può fornire fino a 3 mesi di analgesia causando la regressione dei neuroni contenenti TRPV1 nella pelle. Attualmente, questi trattamenti devono essere nuovamente somministrati su un programma regolare (anche se infrequente) al fine di mantenere i loro effetti analgesici.

Metaboliti degli acidi grassimodifica

Alcuni metaboliti degli acidi grassi polinsaturi hanno dimostrato di stimolare le cellule in modo TRPV1-dipendente. I metaboliti dell’acido linoleico, di cui 13(S)-idrossi-9Z,11E-ottadecadienoico (13(S)-HODE), 13(R)-idrossi-9Z,11E-ottadecadienoico (13(R)-HODE, 9(S)-idrossi-10(E),12(Z)-ottadecadienoico (9(S)-HODE), 9(R)-idrossi-10(E),12(Z)-ottadecadienoico (9(R)-HODE), e i loro rispettivi cheto analoghi, 13-oxoODE e 9-oxoODE (vedi sezione 13-HODE e 9-HODE sezioni di azioni Dirette), attivare la periferica e centrale del mouse dolore che percepisce i neuroni. I rapporti non sono d’accordo sulle potenze di questi metaboliti con, ad esempio, il più potente, 9(S)-HODE, che richiede almeno 10 micromoli/litro. o una concentrazione più fisiologica di 10 nanomoli / litro per attivare TRPV1 nei neuroni dei roditori. La dipendenza da TRPV1 delle attività di questi metaboliti sembra riflettere la loro interazione diretta con TPRV1. Sebbene agonisti relativamente deboli di TRPV1 rispetto all’anandamide, questi metaboliti del linoleato sono stati proposti per agire attraverso TRPV1 nel mediare la percezione del dolore nei roditori e causare lesioni alle cellule epiteliali delle vie aeree e quindi contribuire alla malattia dell’asma nei topi e quindi possibilmente nell’uomo. Certain arachidonic acid metabolites, including 20-hydroxy-5Z,8Z,11Z,14Z-eicosatetraenoic acid (see 20-Hydroxyeicosatetraenoic acid) and 12(S)-hydroperoxy-5Z,8Z,10E,12S,14Z-eicosatetraenoic acid (12(S)-HpETE), 12(S)-hydroxy-5Z,8Z,10E,12S,14Z-eicosatetraenoic acid (12(S)-HETE (see 12-HETE), hepoxilin A3 (i.e. 8R/S-hydroxy-11,12-oxido-5Z,9E,14Z-eicosatrienoic acid) and HxB3 (i.e. 10R/S-hydroxy-11,12-oxido-5Z,8Z,14Z-eicosatrienoic acid) likewise activate TRPV1 and may thereby contribute to tactile hyperalgesia and allodynia (see Hepoxilin#Pain perception).

Studi con topi, cavia e tessuti umani e in cavie indicano che un altro metabolita dell’acido arachidonico, la prostaglandina E2, opera attraverso il suo recettore accoppiato alla proteina prostaglandina EP3 G per innescare risposte alla tosse. Il suo meccanismo d’azione comporta l’attivazione e / o la sensibilizzazione dei recettori TRPV1 (così come TRPA1), presumibilmente mediante un meccanismo indiretto. Il polimorfismo genetico nel recettore EP3 (rs11209716) è stato associato alla tosse indotta da ACE-inibitore negli esseri umani.

Resolvin E1 (RvE1), RvD2 (vedere resolvins), neuroprotectina D1 (NPD1) e maresina 1 (Mar1) sono metaboliti degli acidi grassi omega 3, acido eicosapentaenoico (per RvE1) o acido docosaesaenoico (per RvD2, NPD1 e Mar1). Questi metaboliti sono membri della classe specializzata dei mediatori di proresolving (SPMs) dei metaboliti che funzionano per risolvere le diverse reazioni infiammatorie e malattie nei modelli animali e, è proposto, gli esseri umani. Questi SPMS smorzano anche la percezione del dolore derivante da varie cause basate sull’infiammazione nei modelli animali. Il meccanismo alla base dei loro effetti di smorzamento del dolore comporta l’inibizione di TRPV1, probabilmente (in almeno alcuni casi) da un effetto indiretto in cui attivano altri recettori situati sui neuroni o nelle vicinanze microglia o astrociti. I recettori CMKLR1, GPR32, FPR2 e NMDA sono stati proposti per essere i recettori attraverso i quali questi SPM operano per regolare il TRPV1 e quindi la percezione del dolore.

Coniugati di acidi grassimodiFica

La dopamina N-Arachidonoil, un endocannabinoide presente nel SNC umano, strutturalmente simile alla capsaicina, attiva il canale TRPV1 con un EC50 di circa 50 nM.

La N-Oleil-dopamina, un altro agonista endogeno, si lega alla VR1 umana con un Ki di 36 Nm.

È stato anche dimostrato che un altro endocannabinoide anandamide agisce sui recettori TRPV1.

AM404—un metabolita attivo del paracetamolo (noto anche come paracetamolo) —che funge da inibitore della ricaptazione dell’anandamide e l’inibitore della COX funge anche da potente agonista TRPV1.

Il cannabinoide cannabidiolo biosintetizzato mostra anche “attivazione diretta o indiretta” dei recettori TRPV1. TRPV1 colocalizza con recettori CB1 e recettori CB2 nei neuroni sensoriali e cerebrali rispettivamente, e altri cannabinoidi vegetali come CBN, CBG, CBC, THCV e CBDV sono anche agonisti di questo canale ionico. Ci sono anche prove che i componenti non cannabinoidi del metaboloma secondario della Cannabis come il Mircene attivano TRPV1.

Sistema nervoso centralemodifica

TRPV1 è anche espresso ad alti livelli nel sistema nervoso centrale ed è stato proposto come obiettivo per il trattamento non solo del dolore ma anche per altre condizioni come l’ansia.Inoltre, TRPV1 sembra mediare la depressione sinaptica a lungo termine (LTD) nell’ippocampo. LTD è stata collegata a una diminuzione della capacità di creare nuovi ricordi, a differenza del suo opposto potenziamento a lungo termine (LTP), che aiuta nella formazione della memoria. Un modello dinamico di LTD e LTP che si verificano in molte sinapsi fornisce un codice per la formazione della memoria. La depressione a lungo termine e la successiva potatura delle sinapsi con ridotta attività sono un aspetto importante della formazione della memoria. Nelle fette di cervello di ratto, l’attivazione di TRPV1 con calore o capsaicina indotta LTD mentre la capsazepina ha bloccato la capacità della capsaicina di indurre LTD. Nel tronco cerebrale (nucleo del tratto solitario), TRPV1 controlla il rilascio asincrono e spontaneo di glutammato da processi di rilascio di afferenti viscerali cranici non mielinati che sono attivi a temperature normali e quindi ben distinti dalle risposte di TRPV1 nel calore doloroso. Quindi, ci può essere potenziale terapeutico nel modulare TRPV1 nel sistema nervoso centrale, forse come trattamento per l’epilessia (TRPV1 è già un bersaglio nel sistema nervoso periferico per alleviare il dolore).