Predisposizione genetica al cancro esofageo

Mentre la maggior parte dei tumori esofagei si sviluppano sporadicamente, ci sono prove di predisposizione genetica o ereditaria in una piccola percentuale di casi. Per l’ESCC, la tilosi della malattia cutanea (cheratoderma palmoplantare non epidermolitico) è stata associata ad un’elevata incidenza di cancro in tre famiglie in cui mostra un modello ereditario autosomico dominante e un rischio stimato di ESCC nel corso della vita tra il 40% e il 92%.13 Le analisi del legame hanno affinato il locus ereditabile ad una piccola regione al cromosoma 17q25, designato come il locus di TOC (tylosis oesophageal cancer). In linea con la constatazione comune che le sindromi tumorali familiari sono implicate anche in forme sporadiche dello stesso tumore, è stato riscontrato che la perdita di eterozigosità (LOH) a 17q25 si è verificata in 33 di 52 (68%) dei casi sporadici di ESCC.14 Il gene candidato più probabile in questo luogo è attualmente il gene della citoglobina (CYGB) che è stato dimostrato essere downregulated nel tessuto esofageo da pazienti con tilosi e anche per essere ipermetilato in casi di cancro esofageo sporadici.15 Tuttavia, non sono state identificate mutazioni nel gene della citoglobina e non è stato proposto alcun meccanismo funzionale su come questo gene possa predisporre all’ESCC.

Sebbene la tilosi sia l’unica sindrome familiare riconosciuta associata all’ESCC, esiste chiaramente un’aggregazione familiare che indica la suscettibilità genetica a questa malattia in specifiche popolazioni ad alto rischio come la provincia dello Shanxi della Cina centro-settentrionale e la provincia del Golestan in Iran. È interessante notare che, a differenza delle popolazioni occidentali (e di altre regioni dell’Asia) in cui fino al 90% dell’ESCC può essere attribuito al consumo di tabacco o alcol,16 tali esposizioni sembrano essere basse nelle province di Shanxi e Golestan implicando altri fattori come la storia familiare e le carenze alimentari.17 Nella provincia dello Shanxi, più del 20% di tutti i decessi sono stati attribuiti a ESCC o cancro gastrico e un recente studio ha identificato un locus di suscettibilità condiviso nel gene PLCE1 situato a 10q23.18 Polimorfismi a singolo nucleotide (SNPs) in questo gene sono stati associati a ESCC con un odds ratio di 1,34 e una forte significatività statistica.18 PLCE1 è un membro della famiglia di proteine della fosfolipasi C ed è noto per interagire con piccole GTPASI delle famiglie Rho e Ras. I topi knockout PLCE1 sono anche resistenti alla carcinogenesi cutanea indotta chimicamente e alla formazione di tumori intestinali quando incrociati con topi APCmin/+.19 Sembra quindi che ci sia almeno un legame plausibile tra i risultati dello studio di suscettibilità, PLCE1, e il cancro.

In altri studi, che coinvolgono principalmente popolazioni giapponesi e cinesi in cui i principali fattori di rischio sono il fumo e il bere, ci sono numerose segnalazioni di polimorfismi associati all’ESCC.20 La maggior parte di questi studi adotta l’approccio del gene candidato e, forse non sorprende, si concentra sui geni coinvolti nel metabolismo dell’alcol, nella disintossicazione degli xenobiotici e nel metabolismo dei folati. Tra i geni studiati, la più forte evidenza di associazione sembra essere per quelli delle famiglie di alcol deidrogenasi (ADH) e aldeide deidrogenasi (ALDH) e in particolare, ADH11 e ALDH2. In un ampio studio di casi e controlli giapponesi, 10 singoli SNP sono stati identificati e quindi convalidati in una coorte separata, e questi SNP localizzati in due regioni distinte su 4q21-23 e 12q24.21 La regione 4q21-23 contiene sette membri della famiglia di geni ADH, incluso ADH1B1, e l’odds ratio (OR) per il rischio per ESCC era 1.66 (P = 1.4 × 10-2). Allo stesso modo, la regione 12q24 ospita il gene ALDH2 ed è stata associata ad un OR di 1,85 (P = 3,9 × 10-2). Inoltre, l’OR per gli individui con entrambe le varianti ad alto rischio era 2.1 e un effetto sinergico è stato osservato per ADH1B con consumo di alcol e per ALDH2 con consumo di alcol e fumo.21 Sebbene l’alcol stesso non sembri essere cancerogeno, viene metabolizzato nel corpo dagli enzimi ADH per produrre acetaldeide, che a sua volta viene ossidato ad aldeide dagli enzimi ALDH. Si ritiene che l’acetaldeide sia un potenziale cancerogeno e quindi sembra ragionevole che i polimorfismi che influenzano l’attività dei prodotti genici responsabili della sua produzione e rottura possano avere un impatto sul rischio di cancro.

Poiché il fumo di tabacco è fortemente associato all’ESCC, gli studi sul metabolismo xenobiotico si concentrano principalmente sui polimorfismi nei geni responsabili dell’attivazione e della disintossicazione degli idrocarburi policiclici aromatici (PAH) presenti nel fumo di sigaretta o nei geni che proteggono dallo stress ossidativo e dai danni al DNA inflitti da questi agenti. Questi includono geni della superfamiglia del citocromo P450 (ad esempio, CYP1A1, CYP2A6, CYP2E1) e della famiglia della glutatione S-transferasi (ad esempio, GSTP1, GSTM1) che sono coinvolti nel metabolismo e nella disintossicazione di agenti cancerogeni e geni coinvolti nella riparazione del DNA come ERCC1 (XPD) e XRCC1. Sebbene ci siano numerosi rapporti sull’associazione di polimorfismi in questi geni e sul rischio di ESCC, solo CYP1A1 e ERCC1 (XPD) sembrano essere costantemente significativi in una recente meta-analisi eseguita da Dong et al.22

L’evidenza della predisposizione familiare e della suscettibilità genetica all’EAC è molto meno sviluppata rispetto all’ESCC, probabilmente a causa dell’incidenza relativamente bassa e della difficoltà nell’identificare le famiglie ad alto rischio se esistono. Tuttavia, vi è una crescente evidenza di ereditarietà familiare di suscettibilità all’esofago di Barrett e alla malattia da reflusso gastroesofageo pediatrico (GERD). In uno studio del 2004, Chak et al hanno riportato per la prima volta una possibile suscettibilità familiare all’esofago di Barrett23 e questo è stato supportato in uno studio successivo in cui hanno stimato che ben 7.il 3% dei casi di esofago di Barrett può essere associato a predisposizione familiare.24 Più recentemente, un’analisi del pedigree dello stesso gruppo ha rilevato che l’esofago di Barrett familiare potrebbe essere spiegato meglio da un allele di suscettibilità dominante ereditata autosomicamente e il rischio relativo associato a questo allele è stato stimato a 82.53.25 Finora non è stata eseguita alcuna analisi di legame e quindi non sono stati identificati loci o geni candidati. Mentre il reflusso gastroesofageo non è in genere considerato una malattia ereditaria, ci sono alcune prove che questo può essere il caso, almeno per le famiglie con più casi di grave insorgenza pediatrica della malattia. Hu et al hanno studiato cinque famiglie e hanno scoperto che il grave reflusso gastroesofageo pediatrico sembrava seguire un modello ereditario autosomico dominante e che questo era collegato a una mappatura del locus al cromosoma 13q14.26 Nonostante gli studi di follow-up, tuttavia, il gene specifico responsabile rimane sfuggente.

Al momento, si sa relativamente poco sui polimorfismi e sui geni che possono conferire suscettibilità all’EAC. Gli studi hanno riferito che le varianti in GSTP1, GSTM1, GSTT1 o in ciclina D1 (CCND1) possono essere associate a EAC, ma i risultati sono inconcludenti e in alcuni casi contraddittori.20 Recentemente, tuttavia, un ampio studio di associazione genetica è stato riportato da Liu et al e hanno scoperto che le varianti alleliche nei geni nella via dell’apoptosi erano significativamente associate al rischio di EAC. In particolare, i polimorfismi nei geni caspasi-7 (CASP7) e caspasi-9 (CASP9) sono stati trovati associati ad un aumentato rischio di EAC.27 È interessante notare che questo studio ha anche identificato un effetto protettivo (O = 0,19) per una variante del gene del recettore del progesterone (PGR), ma questo effetto è stato osservato solo nelle donne con la variante G allele e non negli uomini. Gli autori suggeriscono che le varianti nella PGR e nella via di segnalazione degli ormoni sessuali possono quindi essere associate alle differenze di genere nell’incidenza di EAC.