AVVERTENZE

Incluso come parte del “PRECAUZIONI” Sezione

PRECAUZIONI

i Pazienti Con Malattia Polmonare O Infezioni Polmonari

L’efficacia di Tyvaso non sono state stabilite nei pazienti con significativa malattia di fondo del polmone (per esempio, asma o malattia polmonare ostruttiva cronica). I pazienti con infezioni polmonari acute devono essere attentamente monitorati per rilevare qualsiasi peggioramento della malattia polmonare e perdita dell’effetto del farmaco.

Rischio di ipotensione sintomatica

Treprostinil è un vasodilatatore polmonare e sistemico. Nei pazienti con bassa pressione arteriosa sistemica, il trattamento con Tyvaso può produrre ipotensione sintomatica.

Pazienti con insufficienza epatica o renale

Titolare lentamente nei pazienti con insufficienza epatica o renale, poiché tali pazienti saranno probabilmente esposti a concentrazioni sistemiche maggiori rispetto ai pazienti con funzionalità epatica o renale normale .

Rischio di sanguinamento

Tyvaso inibisce l’aggregazione piastrinica e aumenta il rischio di sanguinamento.

Effetto di altri farmaci su Treprostinil

La co-somministrazione di un inibitore enzimatico del citocromo P450 (CYP) 2C8 (ad es. gemfibrozil) può aumentare l’esposizione (sia Cmax che AUC) al treprostinil. La co-somministrazione di un induttore enzimatico CYP2C8 (ad es. rifampicina) può ridurre l’esposizione al treprostinil. È probabile che un aumento dell ‘esposizione aumenti gli eventi avversi associati alla somministrazione di treprostinil, mentre è probabile che una diminuzione dell’ esposizione riduca l ‘ efficacia clinica .

Informazioni sulla consulenza del paziente

Consigliare al paziente di leggere l’etichettatura del paziente approvata dalla FDA (informazioni sul paziente e istruzioni per l’uso).

Addestrare i pazienti nel processo di somministrazione di Tyvaso, compreso il dosaggio, la configurazione del sistema di inalazione di Tyvaso, il funzionamento, la pulizia e la manutenzione, secondo le istruzioni per l’uso .

Per evitare potenziali interruzioni nella somministrazione del farmaco a causa di malfunzionamenti dell’apparecchiatura, i pazienti devono avere accesso a un dispositivo di backup del sistema di inalazione Tyvaso .

Nel caso in cui una sessione di trattamento programmata venga saltata o interrotta, riprendere la terapia il prima possibile .

Se Tyvaso viene a contatto con la pelle o con gli occhi, istruire i pazienti a risciacquare immediatamente con acqua .

Tossicologia non clinica

Carcinogenesi, mutagenesi, compromissione della fertilità

Uno studio di carcinogenicità del ratto della durata di due anni è stato condotto con treprostinil per inalazione a dosi target di 5,26, 10,6 e 34,1 mcg/kg / die. Non vi è stata evidenza di potenziale cancerogeno associato all’inalazione di treprostinil nei ratti a livelli di esposizione sistemica fino a 35 volte l’esposizione clinica alla dose di mantenimento target di 54 mcg. Studi di tossicologia genetica in vitro e in vivo non hanno dimostrato alcun effetto mutageno o clastogenico del treprostinil. Treprostinil sodico non ha influenzato la fertilità o le prestazioni di accoppiamento di ratti maschi o femmine trattati con infusioni sottocutanee continue (sc) a velocità fino a 450 ng di treprostinil/kg/min . In questo studio, i maschi sono stati trattati a partire da 10 settimane prima dell’accoppiamento e durante il periodo di accoppiamento di 2 settimane. Le femmine sono state dosate da 2 settimane prima dell’accoppiamento fino al giorno gestazionale 6.

Somministrazione orale di treprostinil diolamina a Tg.I topi rasH2 a 0, 5, 10 e 20 mg/kg/die nei maschi e 0, 3, 7,5 e 15 mg/kg/die nelle femmine al giorno per 26 settimane non hanno aumentato significativamente l’incidenza dei tumori. Le esposizioni, se basate sull’AUC, ottenute ai livelli di dose più elevati utilizzati nei maschi e nelle femmine sono rispettivamente circa 208 e 460 volte l’esposizione umana dopo una singola dose inalata di 54 mcg.

Treprostinil diolamina è stato testato in vivo in un test del micronucleo nel ratto e non ha indotto un aumento dell’incidenza di eritrociti policromatici micronucleati.

Tossicità inalatoria

Ratti e cani che hanno ricevuto somministrazioni giornaliere di treprostinil per inalazione per 3 mesi hanno sviluppato lesioni del tratto respiratorio (degenerazione epiteliale respiratoria, iperplasia / ipertrofia delle cellule caliciformi, ulcerazione epiteliale, degenerazione e necrosi epiteliale squamosa ed emorragia polmonare). Alcune delle stesse lesioni osservate negli animali sacrificati alla fine del trattamento (lesioni della laringe, del polmone e della cavità nasale nei ratti e lesioni della laringe nei cani) sono state osservate anche negli animali sacrificati dopo un periodo di recupero di 4 settimane. I ratti hanno anche sviluppato alterazioni cardiache (degenerazione/fibrosi). Un livello di dose senza effetto per questi effetti non è stato dimostrato nei ratti (sono state somministrate dosi fino a 7 µg/kg/die); mentre 107 µg/kg/die è stato un livello di dose senza effetto nei cani.

In uno studio di 2 anni sui ratti con treprostinil per inalazione a dosi target di 5,26, 10,6 e 34.1 mcg / kg / die, ci sono stati più decessi (11) nei gruppi di treprostinil a dose media e alta durante le prime 9 settimane dello studio, rispetto a 1 nei gruppi di controllo. A dosi elevate, i maschi hanno mostrato una maggiore incidenza di infiammazione nei denti e nella ghiandola prepuziale e le femmine hanno mostrato una maggiore incidenza di infiammazione e iperplasia uroteliale nella vescica urinaria. Le esposizioni nei ratti a dosi medie e alte erano circa 15 e 35 volte, rispettivamente, l’esposizione clinica alla dose di mantenimento target di 54 mcg.

Uso in popolazioni specifiche

Gravidanza

Riassunto del rischio

Le segnalazioni limitate di casi di uso di treprostinil in donne in gravidanza sono insufficienti per informare un rischio associato al farmaco di esiti avversi dello sviluppo. Tuttavia, ci sono rischi per la madre e il feto associati all’ipertensione arteriosa polmonare (vedere Considerazioni cliniche). Negli studi sugli animali, non sono stati osservati effetti avversi sulla riproduzione e sullo sviluppo di treprostinil a 9 e 145 volte l’esposizione umana in base alla Cmax e all’AUC dopo una singola dose di treprostinil di 54 mcg, rispettivamente.

Non è noto il rischio di base stimato di gravi difetti alla nascita e aborto spontaneo per le popolazioni indicate. Tutte le gravidanze hanno un rischio di fondo di difetto di nascita, perdita o altri esiti avversi. Nella popolazione generale degli Stati Uniti, il rischio di fondo stimato di gravi difetti alla nascita e aborto spontaneo in gravidanze clinicamente riconosciute è 2-4% e 15-20%, rispettivamente.

Considerazioni cliniche

Rischio materno ed embrio-fetale associato alla malattia

L’ipertensione arteriosa polmonare è associata ad un aumentato rischio di mortalità materna e fetale.

Dati

Sono stati condotti studi sulla riproduzione animale con treprostinil per somministrazione sottocutanea continua e con treprostinil diolamina per via orale. In ratti gravidi, le infusioni sottocutanee continue di treprostinil durante l’organogenesi e lo sviluppo gestazionale tardivo, a dosi fino a 900 ng treprostinil / kg / min (circa 117 volte la velocità di infusione sottocutanea umana iniziale, su base ng / m2 e circa 16 volte la velocità media raggiunta negli studi clinici), non hanno portato a prove di danni al feto. In caso di gravidanza, conigli, effetti di continue infusioni sottocutanee di treprostinil durante l’organogenesi si sono limitate a un aumento dell’incidenza di scheletrico fetale variazioni (bilaterale completa costola destra o rudimentale costola lombare 1) associato a tossicità materna (riduzione di peso corporeo e di consumo del cibo), alla dose di 150 ng treprostinil/kg/min (a circa 41 volte la partenza sottocutaneo umano velocità di infusione, su un ng/m2 base, e 5 volte il tasso medio utilizzato in studi clinici). Nei ratti, l’infusione sottocutanea continua di treprostinil dall’impianto alla fine dell’allattamento, a dosi fino a 450 ng treprostinil/kg/min, non ha influenzato la crescita e lo sviluppo della prole. In studi con treprostinil diolamina somministrato per via orale, non sono state determinate dosi di effetto avverso per la vitalità / crescita fetale, lo sviluppo fetale (teratogenicità) e lo sviluppo postnatale nei ratti. In ratti gravidi, non è stata osservata alcuna evidenza di danno al feto dopo somministrazione orale di treprostinil diolamina alla dose più alta testata (20 mg/kg/die), che rappresenta circa 154 e 1479 volte l’esposizione umana, se basata su Cmax e AUC dopo una singola dose di Tyvaso di 54 mcg, rispettivamente. Nei conigli gravidi si sono verificate malformazioni fetali e dei tessuti molli esterni e malformazioni scheletriche fetali. La dose alla quale non sono stati osservati effetti avversi (0.5 mg/kg/die) rappresenta circa 9 e 145 volte l’esposizione umana, se basata sulla Cmax e sull’AUC dopo una singola dose di Tyvaso di 54 mcg, rispettivamente. Negli studi sugli animali non sono stati osservati effetti correlati al trattamento con treprostinil sul travaglio e sul parto. Gli studi sulla riproduzione animale non sono sempre predittivi della risposta umana.

Allattamento

Riassunto del rischio

Non ci sono dati sulla presenza di treprostinil nel latte umano, sugli effetti sul lattante allattato al seno o sugli effetti sulla produzione di latte.

Uso pediatrico

La sicurezza e l’efficacia nei pazienti pediatrici non sono state stabilite. Gli studi clinici su Tyvaso non hanno incluso pazienti di età inferiore ai 18 anni per determinare se rispondono in modo diverso rispetto ai pazienti più anziani.

Uso geriatrico

Gli studi clinici con Tyvaso non hanno incluso un numero sufficiente di pazienti di età pari o superiore a 65 anni per determinare se rispondono in modo diverso rispetto ai pazienti più giovani. In generale, la selezione della dose per un paziente anziano deve essere cauta, riflettendo la maggiore frequenza di disfunzione epatica, renale o cardiaca e di malattie concomitanti o altre terapie farmacologiche.

I pazienti con insufficienza epatica

La clearance plasmatica di treprostinil, somministrata per via sottocutanea, è stata ridotta fino all ‘ 80% nei soggetti con insufficienza epatica da lieve a moderata. Uptitrate lentamente nel trattamento di pazienti con insufficienza epatica a causa del rischio di un aumento dell’esposizione sistemica che può portare ad un aumento degli effetti avversi dose-dipendenti. Treprostinil non è stato studiato in pazienti con insufficienza epatica grave .

Pazienti con insufficienza renale

Non sono stati effettuati studi in pazienti con insufficienza renale. Poiché treprostinil e i suoi metaboliti sono escreti principalmente attraverso la via urinaria, i pazienti con insufficienza renale possono avere una ridotta clearance del farmaco e dei suoi metaboliti e, di conseguenza, gli esiti avversi dose-correlati possono essere più frequenti .