Le attuali linee guida dell’American College of Cardiology e dell’American Heart Association affermano che la troponina è il biomarcatore preferito per la diagnosi di infarto miocardico acuto (MI).1 Le molecole di troponina T (TnT) e I hanno sequenze di aminoacidi che si trovano solo nel tessuto cardiaco, rendendo i loro saggi altamente specifici per rilevare il danno cardiaco.2 Nel corso degli anni, poiché i test sulla troponina sono diventati più analiticamente sensibili e precisi, i medici hanno lottato con frequenti risultati di test “falsi positivi”, definiti come troponina elevata che non rappresenta l’IM. Ora, come più recenti test di troponina con sensibilità analitica ancora più elevata rispetto ai test precedenti stanno diventando disponibili negli Stati Uniti, 3 molti medici potrebbero chiedersi se un test di sensibilità analitica superiore creerà ancora più falsi risultati positivi. Questa preoccupazione, tuttavia, è ingiustificata e si basa su diverse idee sbagliate. Infatti, i nuovi saggi di troponina rappresentano un miglioramento significativo nei test di laboratorio e, se usati correttamente, miglioreranno la capacità dei medici di diagnosticare rapidamente i pazienti con sospette sindromi coronariche acute (ACS). Questi problemi sono stati affrontati nel nostro recente articolo di revisione “Troponin Testing for Clinicians” 4 e sono brevemente esaminati qui.

Il termine troponina ad alta sensibilità è fonte di confusione per i medici. Nel contesto del test della troponina, è importante capire che l’alta sensibilità si riferisce alla sensibilità analitica e non alla sensibilità clinica. I medici usano i termini sensibilità e specificità per descrivere le caratteristiche operative di un test clinico.5 Viene insegnato che la sensibilità e la specificità variano a seconda di dove gli investigatori tracciano la linea di demarcazione tra risultati positivi e negativi (Figura 1, pannello di destra). Generalmente, aumentando la sensibilità di un test diminuisce la specificità. Per i saggi di troponina, tuttavia, l’alta sensibilità significa che i saggi hanno limiti di rilevazione molto più bassi, consentendo la quantificazione della troponina a livelli che non erano rilevabili con saggi precedenti. È importante sottolineare che, abbassando i limiti di rilevamento per un saggio può avere alcun effetto sul 99 ° percentile cut-point che determina il limite superiore del range di normalità. Infatti, il 99 ° punto di taglio percentile per il più recente test TnT ad alta sensibilità è 0,014 ng / ml, che è molto simile al punto di taglio 0,01 ng/ml per il precedente test TnT di quarta generazione.3

Il 99 ° percentile è un’altra fonte di confusione. Esistono due modi comuni per determinare un punto di taglio per un test diagnostico (Figura 1). Il pannello di sinistra mostra un metodo che utilizza misurazioni di prova in un gruppo di soggetti presumibilmente normali. Con questo metodo, il 95 ° percentile interno di una distribuzione di soggetti sani viene utilizzato per definire l’intervallo normale di un test. Il pannello di destra mostra un metodo alternativo che utilizza le misurazioni del test in gruppi di soggetti in un ambiente clinico che sono definiti come aventi malattia o nessuna malattia da un altro test “gold standard”. Generalmente, vi è sovrapposizione tra le distribuzioni dei risultati dei test per i soggetti con e senza malattia. Una linea di demarcazione viene disegnata in un punto che massimizza la sensibilità e la specificità del test, spesso utilizzando un metodo di curva ROC (Receiver Operating Characteristic) per aiutare a determinare il punto di taglio ottimale. Per il test della troponina, questo metodo della curva ROC è stato inizialmente utilizzato per determinare il punto di taglio utilizzando la creatin chinasi-MB per definire l’IM. Gli investigatori hanno notato, tuttavia, che i livelli di troponina rilevabili inferiori al punto di taglio determinato dalla curva ROC presentavano anche una prognosi infausta, come illustrato dalla zona grigia in Figura 2.6-9 Pertanto, nel 1999, un gruppo internazionale di esperti ha deciso di utilizzare il precedente metodo per determinare il limite superiore della norma, ma hanno deciso di utilizzare il 99 ° percentile anziché il 95 ° percentile come punto di taglio.10 Man mano che i dosaggi di troponina sono migliorati, i dosaggi sono diventati più precisi e meno soggetti a variazioni casuali o analitiche, causando la riduzione della forma della curva di distribuzione per una popolazione normale, che ha spostato il 99 ° percentile a un punto di taglio inferiore (Figura 3).

Figura 1

Figura 2

Figura 3

La figura 4 mostra una distribuzione di troponina i risultati di una popolazione normale utilizzo di quarta generazione TnT saggio sulla sinistra e la nuova generazione ad alta sensibilità del dosaggio sulla destra. Con il test TnT di quarta generazione, la maggior parte delle persone avrebbe livelli di troponina non rilevabili, come mostrato dalla curva tratteggiata di una distribuzione presumibilmente normale. Con il test più recente, la troponina verrebbe rilevata a limiti inferiori di rilevamento, come mostrato dalla porzione solida della curva blu nel pannello di destra. Il 99 ° percentile riportato per il saggio TnT più recente è essenzialmente lo stesso che per il saggio più vecchio, suggerendo che la forma presunta delle curve di distribuzione per i due saggi è simile, come mostrato schematicamente nella figura.

Figura 4

Con test di troponina più vecchi, la troponina non era rilevabile al di sotto del 99 ° punto di taglio percentile, inducendo i medici a considerare qualsiasi troponina rilevabile anormale. Con i test più recenti, tuttavia, la troponina sarà rilevabile al di sotto del 99 ° punto di taglio percentile. I medici non possono più supporre che qualsiasi troponina rilevabile è anormale, e avranno bisogno di confrontare ogni risultato troponina al limite superiore della norma per tale analisi, simile all’interpretazione di altri test di laboratorio clinici. I medici dovranno imparare a non saltare alle conclusioni sui livelli di troponina rilevabili.

La maggior parte dei risultati dei test falsi positivi che hanno frustrato i medici non sono colpa del test e non ci si aspetterebbe che i test più recenti peggiorino questo problema. L’alto tasso di falsi positivi per il test della troponina è in gran parte dovuto a pratiche di ordinazione indiscriminate, che ha creato un problema noto come bias dello spettro. La troponina può essere elevata in una varietà di condizioni croniche, come insufficienza renale o insufficienza cardiaca, o condizioni acute, come la sepsi. Quando la troponina viene ordinata in una popolazione strettamente definita di pazienti che hanno un sospetto ACS, esclusi i pazienti con malattia renale o sepsi, la sensibilità della troponina è di circa il 95% e la specificità è di circa l ‘ 80%.11 Nella figura 5, il pannello di sinistra mostra una distribuzione dei risultati del test della troponina per una popolazione ipotetica per la quale il test è ordinato in uno spettro ristretto di pazienti che esclude l’insufficienza renale e la sepsi. Quando ordinato indiscriminatamente in uno spettro più ampio di pazienti, tuttavia, la curva di distribuzione dei risultati del test della troponina si allarga per i pazienti senza ACS. Poiché il punto di taglio rimane fisso, la linea di demarcazione attraversa la curva di distribuzione cumulativa in un punto inferiore, indicando una specificità marcatamente inferiore o un tasso negativo reale. Il pannello di destra della Figura 4 mostra una distribuzione dei risultati del test della troponina per i quali il test è stato ordinato indiscriminatamente in uno spettro più ampio di pazienti. Come mostrato schematicamente, la curva di probabilità cumulativa (TNR) attraversa la linea di demarcazione in un punto inferiore, indicando una specificità clinica molto più bassa. Pertanto, le carenze del test della troponina sono in gran parte un problema con il ragionamento clinico relativo alle pratiche di ordinazione indiscriminate e non un problema con l’imprecisione analitica.

Figura 5

I nuovi test di troponina ad alta sensibilità sono disponibili in Europa da anni e i ricercatori hanno proposto nuovi modi di interpretare i risultati dei test di troponina.12 Alcuni ricercatori hanno proposto di utilizzare due punti di taglio: uno ad alto livello per identificare i pazienti con ACS con una specificità abbastanza alta e un altro punto di taglio ad un livello molto basso per identificare i pazienti senza ACS con una sensibilità abbastanza alta. I pazienti con livelli di troponina tra i due punti di taglio richiederebbero ulteriori osservazioni e i punti di taglio alti e bassi consentirebbero strategie precoci di rule-in e rule-out per molti pazienti del dipartimento di emergenza. Questa strategia è analoga a come attualmente usiamo elettrocardiogrammi nel reparto di emergenza. I pazienti con elevazione ST (analogo a un punto di taglio alto) vengono inviati per un intervento coronarico, mentre i pazienti con elettrocardiogrammi normali o quasi normali (analogo a un punto di taglio basso) vengono sottoposti a strategie di trattamento a basso rischio e i pazienti con risultati elettrocardiografici intermedi vengono osservati e ricevono ulteriori test.13

Un singolo test della troponina utilizzando un punto di taglio molto basso può essere sufficiente per escludere un ACS in pazienti che presentano dolore toracico prolungato. Per i pazienti con dolore toracico di durata più breve, un singolo test al tempo zero può essere troppo insensibile e un secondo test 1 ora dopo è stato proposto per migliorare la sensibilità clinica. Se il secondo livello di troponina è superiore al primo (anche se entrambi sono al di sotto del 99 ° punto di taglio percentile), il delta potrebbe essere utilizzato come indicatore rapido e sensibile di un ACS. Sono necessarie ulteriori indagini per determinare le migliori strategie per una diagnosi rapida utilizzando i più recenti saggi di troponina.

In sintesi, i nuovi test di troponina sono una meraviglia della medicina moderna. Perfezionamenti nei test di troponina ora richiedono perfezionamenti nel nostro ragionamento clinico. I test più recenti con una migliore sensibilità analitica non altereranno probabilmente il tasso di falsi positivi. Migliorare la specificità del test della troponina (diminuendo il tasso di falsi positivi) può essere affrontato solo implementando migliori protocolli di ordinazione dei test. Una migliore sensibilità analitica dei test più recenti consentirà strategie di rule-in e rule-out più rapide ed efficaci. Ora che i test di troponina più recenti e più analiticamente sensibili sono disponibili negli Stati Uniti, i medici dovranno ripensare al modo in cui ordinano e interpretano i test di troponina. Una maggiore comprensione delle caratteristiche operative del test potrebbe portare a pratiche di ordinazione più appropriate e a una migliore accuratezza diagnostica per i pazienti che presentano una sospetta infarto miocardico acuto.

1. Amsterdam EA, Wenger NK, Brindis RG, et al. 2014 Linee guida AHA / ACC per la gestione di pazienti con sindromi coronariche acute non ST-Elevation: un rapporto dell’American College of Cardiology / American Heart Association Task Force sulle linee guida pratiche. J Am Coll Cardiol 2014;64:e139-228.
2. Jarolim P. Test di troponina cardiaca ad alta sensibilità nei laboratori clinici. Clin Chem Laboratorio Med 2015;53:635-52.
3. Phend C. Test di troponina di nuova generazione eliminato dalla FDA (sito Web Medpage Today). 2017. Disponibile all’indirizzo: https://www.medpagetoday.com/cardiology/myocardialinfarction/62620. Accesso 01/19/2017.
4. Spazzola JE, Kaul S, Krumholz HM. Troponina Test per i medici. J Am Coll Cardiol 2016;68: 2365-75.
5. Spazzola JE. La scienza dell’arte della medicina: Una guida al ragionamento medico. Manakin-Sabot, VA: Dementi Milestone Publishing, Inc.; 2015.
6. Antman EM, Tanasijevic MJ, Thompson B, et al. Livelli di troponina I specifici per il cuore per prevedere il rischio di mortalità nei pazienti con sindromi coronariche acute. N Ing J Med 1996; 335: 1342-9.
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13. Spazzola JE, Marca DA, Acampora D, Chalmers B, Wackers FJ. Uso dell’elettrocardiogramma iniziale per prevedere le complicanze ospedaliere dell’infarto miocardico acuto. 1985; 312: 1137-41.

Clinici Argomenti: Sindromi Coronariche Acute, Scompenso Cardiaco e Cardiomiopatie, ACS e Biomarcatori Cardiaci, Insufficienza Cardiaca Acuta, Insufficienza Cardiaca e Biomarcatori Cardiaci

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