Ha interpretato l’attrice porno soft-core Montana Wildhack in Slaughterhouse-Five di Kurt Vonnegut (1972). Perrine fu fotografata nuda per un layout pittorico nel numero di maggio 1972 di Playboy, in seguito apparve sulla copertina nell’agosto 1981. Divenne poi la prima attrice ad apparire nuda sulla televisione americana esponendo il suo seno durante la trasmissione PBS del 4 maggio 1973 di Steambath di Bruce Jay Friedman su Hollywood Television Theater. Solo poche stazioni PBS a livello nazionale hanno portato il programma. Più tardi, nel 1973, apparve nell’episodio “When the Girls Came Out to Play” della serie televisiva antologica romantica Love Story (1973).

Nel 1975, Perrine è stata nominata per il Premio Oscar per la migliore attrice e il Golden Globe per la migliore attrice cinematografica (dramma) e ha vinto il premio come miglior attrice al Festival di Cannes per il suo ruolo come la moglie del comico Lenny Bruce, spogliarellista Honey Bruce, in Lenny di Bob Fosse (1974).

Ha interpretato Carlotta Monti, amante di W. C. Fields, nel film biografico W. C. Fields and Me (1976). Ha interpretato la signorina Eve Teschmacher, moll della mente criminale Lex Luthor, in Superman (1978). Per questo ruolo, è stata nominata per il Saturn Award 1979 come miglior attrice non protagonista. Ha ripreso il suo ruolo di Miss Teschmacher in Superman II (1980).

Perrine ha interpretato Charlotta Steele, ex moglie di un campione di rodeo interpretato da Robert Redford, in The Electric Horseman (1979). La sua carriera è cresciuta irregolare dopo un’apparizione in Can’t Stop the Music (1980), per il quale è stata nominata per un Razzie Award come peggior attrice. Questo film è diventato un classico di culto. Nel 1982, ha interpretato il ruolo di Marcy, la moglie di un poliziotto corrotto, al confine con Jack Nicholson. Nel 1986, ha recitato nella fallita serie comica della CBS Leo & Liz in Beverly Hills con Harvey Korman.

Negli anni successivi, Perrine ha lavorato in progetti di basso profilo, anche se ha avuto un piccolo ruolo di supporto nel film di Mel Gibson del 2000 What Women Want. Nel 1995, Perrine fece un’apparizione nella serie Homicide: Life on the Street, interpretando un’ex moglie del personaggio di Richard Belzer, il detective John Munch.

Perrine è il soggetto di un prossimo documentario sulla sua vita, intitolato Valerie.