Le varianti di significato incerto (VUS) sono un aspetto dei test genetici che è spesso visto come una sfida. Come posso spiegare questo risultato al mio paziente? Questo risultato cambia il modo in cui gestisco un paziente? Genetista senior Jennifer Schleit ha descritto perché le varianti sono classificate come VUS e cosa si può fare per avanzare la riclassificazione.

E se fosse un VUS?

La classificazione delle varianti genetiche, basata sulle linee guida ACMG, è di solito uno schema a cinque livelli che descrive la quantità e la qualità delle prove necessarie per classificare la variante come patogena, probabilmente patogena, una variante di significato incerto (VUS), probabilmente benigna o benigna. Se la classificazione della variante è come VUS, significa che, al momento dell’interpretazione, non c’erano prove sufficienti per determinare se la variante è correlata alla malattia o meno.

” Potrebbe essere che la variante in questione sia rara, ma non sia stata identificata in individui affetti. O la variante identificata può essere un meccanismo diverso da quello noto per quel gene. Ad esempio, una delezione nei geni in cui è stato riportato solo il guadagno di funzione. Pertanto, non possiamo essere sicuri se la variante in questione abbia un significato clinico”, ha detto Schleit.

Se la variante è stata riportata in individui affetti da malattia, ma la variante è osservata anche in un gran numero di individui sani di controllo, è spesso difficile determinare se questa rappresenti una ridotta penetranza della variante o se la variante sia una variante benigna comune che è stata identificata in test genetici clinici e viene erroneamente attribuita a un fenotipo.

“Secondo le linee guida ACMG, una VUS non deve essere utilizzata nel processo decisionale clinico. Se un paziente viene identificato per avere un VUS, tutte le decisioni cliniche dovrebbero essere basate sulla storia personale e familiare e non sulla presenza del VUS”, ha sottolineato Schleit.

Schleit ha inoltre sottolineato che ACMG raccomanda di proseguire i test di follow-up per generare ulteriori prove che potrebbero consentire la riclassificazione di queste varianti.

“Potremmo non capire il significato clinico di una variante in questo momento, ma c’è una possibilità molto reale che la variante sia la spiegazione per il paziente.”

Cosa posso fare per aiutare con la riclassificazione?

Nel tempo, man mano che si rendono disponibili ulteriori prove, le varianti possono essere riclassificate.

“I pazienti con un fenotipo simile possono essere identificati con la stessa variante. Questa sarebbe un’ulteriore prova che potrebbe essere utilizzata per supportare la riclassificazione”, ha detto Schleit.

Inoltre, gli studi sulla segregazione familiare possono fornire prove a sostegno della riclassificazione.

“Inoltre, il sequenziamento di coorti normali da popolazioni etniche o geografiche precedentemente non testate, il completamento di studi funzionali o ulteriori varianti dello stesso tipo possono supportare la riclassificazione”, ha elencato Schleit.

Schleit ha affermato che la riclassificazione è un processo collaborativo tra il laboratorio e il clinico.

“Per cominciare, le informazioni cliniche sul paziente, comprese le informazioni dettagliate sul fenotipo e la relativa storia medica di famiglia, sono molto importanti per l’interpretazione clinica”, ha detto Schleit.

“È utile guardare la storia familiare per vedere se gli studi sulla segregazione potrebbero essere informativi. La storia familiare è coerente con il tipo di eredità per quel gene? Ci sono altri membri della famiglia colpiti e non affetti che potrebbero essere testati?, “Schleit elencato.

Inoltre, gli individui affetti lontanamente correlati possono fornire prove davvero forti. Se hai individui che sono cugini e puoi dimostrare che c’è segregazione tra i due individui del fenotipo.

Tuttavia, una cosa importante da tenere a mente quando si considerano gli studi familiari è l’età di insorgenza della malattia.

“Ad esempio, se il paziente ha una malattia ad esordio successivo che si manifesta più tardi nella vita, ad esempio, negli anni ’40 o’ 50, non è utile in quella situazione testare i giovani membri della famiglia, a meno che non mostrino segni della malattia. Il laboratorio può identificare il VUS in quei giovani membri della famiglia, ma potrebbero essere troppo giovani per dire se svilupperanno il fenotipo. In queste situazioni, testare i membri della famiglia più giovani non fornirà alcuna prova per la riclassificazione”, ha descritto Schleit.

In alcuni casi, non sono note informazioni sufficienti sul gene stesso. “I geni di significato incerto hanno bisogno di ancora più prove per dimostrare un’associazione genetica della malattia. Questo può provenire da famiglie aggiuntive o da studi funzionali, ecc.”, ha continuato Schleit, ma ha sottolineato che in molti casi, la riclassificazione non è ancora possibile.

“A volte, potrebbe essere solo una questione di attesa. Con il tempo, nuove prove possono essere scoperti che supporta la riclassificazione.”

Benefici concreti della riclassificazione alla comunità genetica: “La trasparenza nel reporting è estremamente importante”

Affinché le conoscenze si accumulino, è importante che il mondo accademico, le istituzioni sanitarie e l’industria collaborino e collaborino per ottenere dati genetici segnalati e studi funzionali completati. Schleit fornisce un esempio dal gene JPH2. Le varianti in questo gene sono state classificate spesso come VUSs dovuto una comprensione insufficiente del ruolo del gene nella malattia cardiaca. Un recente rapporto che descrive la segregazione delle varianti JPH2 con cardiomiopatia ipertrofica in sei famiglie ha ora permesso di riclassificare le varianti da VUS a probabilmente patogene e ulteriormente, a patogene. 1

” Nello studio di Vanninen et al., la collaborazione tra la cura del paziente, la ricerca e il laboratorio diagnostico ha permesso un’analisi approfondita della storia clinica dei pazienti e delle loro famiglie da combinare con i risultati dei loro test genetici.”

Per concludere, Schleit ha ritenuto che la trasparenza nella segnalazione sia estremamente importante per consentire la riclassificazione.

“I laboratori devono fornire interpretazioni dettagliate che delineano tutte le prove utilizzate per classificare le varianti segnalate o le limitazioni tecniche che potrebbero essere incluse nel test. In questo modo, è più facile tenere d’occhio nuove pubblicazioni rilevanti per la variante o il gene, o anche contattare un ricercatore che studia quel gene o disturbo”, ha detto Schleit.

Se fortunato, tale collaborazione potrebbe portare a ulteriori studi di impatto clinico.