3.5. Analisi

Questo studio ha esaminato 548 articoli di cui 56 hanno soddisfatto i criteri dello studio. Abbiamo scoperto che la durata del washout tra gli studi variava da 4-5 giorni a 8 settimane. Sette dei cinquantasei articoli avevano una durata del washout inferiore a 4 settimane, compresa tra 4-5 giorni e 3 settimane. Il loro anno di pubblicazione variava tra il 1996 e il 2015, non dimostrando alcuna apparente durata standard del washout della PGA nell’ambito degli studi clinici. Il periodo medio di washout negli articoli esaminati è stato di 4,56 (±1,25) settimane, con la mediana e la modalità entrambe di 4 settimane (Figura 3).

La nostra analisi di otto articoli ha rilevato che la differenza tra IOP basale (pretrattamento) e IOP postwashout era statisticamente significativa in soli 3 studi. Aung et al. sospensione della monoterapia con PGA prima di iniziare uno studio crossover con unoprostone e latanoprost. Sit et al. lavato un gruppo eterogeneo di pazienti (alcuni naïve e altri in terapia precedente) e poi somministrato solo con travoprost per 4 settimane. Questi partecipanti sono stati lavati per 41-63 ore, dopo di che il loro IOP è stato ri-misurato. Nel frattempo, i risultati di Kobayashi e colleghi hanno mostrato che dopo una sospensione di 4 settimane di latanoprost, i pazienti che erano rimasti in terapia con beta-bloccanti e brinzolamide non avevano un aumento previsto del 25-33% della IOP pretrattata, ma solo un aumento del 15,4% della IOP basale. Come previsto, la IOP non è tornata ai valori basali in quanto i pazienti sono rimasti in trattamento con almeno un altro farmaco che riduce la IOP.

Il resto degli studi analizzati non ha mostrato un effetto statisticamente significativo. Larsson et al. ha mostrato che i pazienti naïve al trattamento che sono stati trattati con latanoprost per 4 settimane e poi lavati per 4 settimane, sono tornati alla IOPs pre-trattamento. Linden et al. ha rilevato che nei pazienti trattati con latanoprost in monoterapia per almeno 6 mesi, con la maggior parte superiore a 1 anno, ha avuto una IOP significativamente inferiore di 1,3 mmHg rispetto alle misurazioni basali dopo un periodo di washout di 14 giorni. Sehi et al. analizzato i risultati del washout da una coorte di pazienti. Un washout di quattro settimane ha mostrato un IOP di 18,0 mmHg che era inferiore al basale non trattato di 18,8 mmHg. Stewart et al. ha avuto una valutazione in aperto di un washout di latanoprost di quattro settimane in pazienti che erano stati precedentemente trattati con varie classi di farmaci che abbassano la PIO. Nei dati pubblicati non vi erano dati sufficienti per trarre conclusioni specifiche sulla durata del washout. Infine, Walters et al. ha esaminato la sospensione della PGA a 4 settimane in pazienti precedentemente trattati con farmaci che abbassano la PIO e non ha riscontrato variazioni statisticamente significative dopo il washout. Tutti i partecipanti avevano già interrotto altri farmaci oculari prima dello studio.

In un’analisi prospettica di 603 pazienti, Jampel e colleghi hanno mostrato che i cambiamenti della PIO causati dalla rimozione di un farmaco erano significativamente inferiori ai massimi cambiamenti della PIO riportati storicamente osservati negli studi pubblicati in monoterapia, dopo l’interruzione di una seconda o terza classe di farmaci . Questa scoperta evidenzia la complessità della comprensione dei veri effetti IOP del washout a singolo agente in contesti clinici in cui i pazienti sono soggetti a più classi di farmaci.

Dei cinque articoli inclusi nella meta-analisi, tutti tranne Kobayashi hanno mostrato un ritorno alla IOP basale dopo un washout di 3 o 4 settimane. I partecipanti allo studio di Kobayashi hanno continuato con gli altri farmaci intraoculari, mentre gli altri studi hanno fatto interrompere ai partecipanti le precedenti gocce prima dell’inizio di ogni studio . Stewart et al. sono stati i primi a identificare che ci può essere una variazione nel tempo di ritorno alla IOP basale dopo washout in individui trattati con latanoprost. Inoltre, hanno dimostrato che l’effetto washout è più lungo di quello della brimonidina. Hanno concluso che i periodi di washout del latanoprost erano spesso superiori alle settimane 4 (Stewart et al. 2000).

In uno studio pilota in aperto, Dubiner e colleghi hanno dimostrato che travoprost può avere effetti di riduzione della PIO duraturi anche fino a 84 ore dopo la somministrazione iniziale. Successivamente, hanno studiato 34 pazienti con glaucoma ad angolo aperto e hanno concluso che gli effetti di riduzione della PIO sono stati identificati fino a 44 ore dopo l’uso di gocce di travoprost . Sit e colleghi hanno anche mostrato che l’abbassamento della IOP di travoprost persisteva fino a 63 ore dopo la dose finale , mentre Kurtz e Shemesh hanno scoperto che in un certo gruppo di 20 pazienti con OHT, il dosaggio di latanoprost una volta alla settimana non era inferiore all’uso quotidiano del farmaco. I loro risultati non erano statisticamente diversi fino a 3 mesi di follow-up .

4. Discussione

La meta-analisi della letteratura esistente ha dimostrato che dopo il washout, la IOP è tornata ai valori basali, con una riduzione massima del 17% della IOP (IOPR%) rispetto al basale che si verifica a 4 settimane dal washout. Degli otto articoli che soddisfacevano i criteri dello studio, la differenza tra IOP basale (pretrattamento) e IOP postwashout era statisticamente significativa in soli 3 studi . Una sospensione di 4 settimane di latanoprost in pazienti che erano rimasti in terapia con beta-bloccanti e brinzolamide non ha avuto un aumento atteso del 25-33% della PIO pretrattata, ma solo un aumento del 15,4% della PIO basale. Come previsto, la IOP non è tornata al basale, poiché i pazienti sono rimasti in trattamento con almeno un altro farmaco che riduce la IOP. Ciò suggerisce che l’efficacia dei PGA non è così alta come previsto, specialmente nell’ambito dell’utilizzo di più classi di farmaci (Stewart et al. 2000). È anche possibile che in questi studi siano stati raggruppati pazienti con risposta completa, pazienti con risposta parziale e non rispondenti alla classe di farmaci PGA, che i valori medi di IOP non rifletterebbero adeguatamente.

L’analisi rivela che non esiste uno standard per il washout della PGA negli studi riportati, sebbene 4 settimane sembrino essere il periodo più comune. L’analisi rivela anche che i vari membri della classe PGA possono differire nella durata della loro efficacia dopo il washout, con alcuni pazienti che hanno effetti persistenti su tutti i farmaci PGA. Se viene condotto un washout inappropriato, gli effetti persistenti di un farmaco PGA possono influenzare le conclusioni relative ai successivi interventi di riduzione della PIO. Ad esempio, interventi chirurgici di glaucoma minimamente invasivi (MIGS) vengono suggeriti come opzione di trattamento per ridurre la dipendenza dalla terapia medica. Effetti IOP persistenti dopo un periodo di washout insufficiente possono impedire l’osservazione del vero effetto di riduzione della IOP delle MIG. Ciò ha rilevanza non solo per quanto riguarda potenziali conclusioni errate da studi clinici MIG, ma può anche portare a una falsa sicurezza dell’efficacia di MIG in ambito clinico, quest’ultimo con conseguente monitoraggio insufficiente dopo l’intervento chirurgico.

Lo studio sull’ipertensione oculare ha rilevato che per raggiungere l’obiettivo IOP, quasi il 40% dei pazienti doveva assumere almeno due farmaci che abbassavano la IOP . Come tale, una grande porzione di glaucoma e pazienti OHT sono su più classi di farmaci per controllare IOP. I risultati di Jampel et al. evidenziare la complessità delle interazioni degli agenti che riducono la IOP se usati in combinazione .

I persistenti effetti di riduzione della PIO a seguito di un washout insufficiente possono anche influenzare gli studi clinici progettati per valutare nuovi farmaci e/o dispositivi. Negli studi clinici progettati per studiare l’efficacia di una nuova strategia di riduzione della PIO, si preferirebbe che i pazienti naive al trattamento evitassero gli effetti confondenti di altri interventi attuali o precedenti. I risultati di questa meta-analisi hanno rivelato una scarsità di tali studi. Solo Larsson et al. ha studiato i partecipanti naive trattamento, con Sit et al. guardando un mix di trattamento pazienti naive e precedentemente trattati. Senza una conoscenza approfondita dell’impatto del precedente e attuale uso topico di farmaci antiglaucoma, non è possibile valutare la vera efficacia di farmaci aggiuntivi, SLT e/o interventi chirurgici come l’estrazione della cataratta con o senza MIG.

Questa revisione è stata limitata dal numero di studi disponibili con dati pubblicati. Solo cinque studi avevano washout IOP come risultato principale misurato, con un solo studio che pubblicava dati che potevano essere analizzati per le PGA. La maggior parte degli studi erano studi crossover che includevano un periodo di sospensione.

Un’altra limitazione è stata la notevole quantità di eterogeneità tra i cinque studi che hanno esaminato l’impatto del washout sulla IOP. Ciò rifletteva diverse popolazioni di studio, dati demografici, criteri di inclusione/esclusione, posizione dello studio, tecnica di washout, esperienza del chirurgo, strutture disponibili per eseguire il washout, tassi di complicanze, l’anno di washout è stato eseguito e l’anno in cui è stato condotto lo studio. Da notare è che possono esistere differenze di misurazione intra-rater e inter rater IOP tra i vari studi. I calcoli a effetto casuale hanno mostrato un IOP non significativamente controllato e abbassato dopo il washout di latanoprost.

In questa meta-analisi la lista di controllo Downs e Black è stata impiegata per valutare la qualità degli studi inclusi. Ciò ha rivelato una variazione significativa nel punteggio di qualità con studi di alta, media e scarsa qualità. Tuttavia, poiché solo cinque studi erano disponibili per l’analisi, tutti sono stati inclusi. Questa è una limitazione riconosciuta ma necessaria a causa dei pochi studi clinici attualmente disponibili. La meta-analisi degli RCT è influenzata da pregiudizi intrinseci negli articoli inclusi . Ad esempio, una moltitudine di altri fattori come il livello di istruzione, etnia, stato di reddito, stato socioeconomico, precedenti interventi chirurgici oculari e nonoculari, storia familiare, altre malattie oculari e nonoculari, farmaci preoperatori e postoperatori, numero di farmaci e comorbidità (ad esempio, ipertensione, diabete, ictus, condizioni cardiache, ecc.) potrebbe influenzare le stime negli studi originali.

I risultati di questa sintesi quantitativa della letteratura attualmente disponibile suggeriscono che è necessario riportare ulteriori studi per comprendere meglio il ruolo ottimale del washout nella gestione della IOP e nella gestione topica dei farmaci per il glaucoma. I periodi di washout dei farmaci sono importanti per pazienti, ricercatori e medici. Il dosaggio accurato è fondamentale per mantenere la IOP per rallentare o arrestare la progressione dei cambiamenti glaucomatosi. I medici devono sapere quanto spesso prescrivere farmaci, se è sicuro interrompere una classe e avere una guida quando è opportuno interrompere del tutto il trattamento. I ricercatori, d’altra parte, dovrebbero conoscere gli effetti degli agenti che abbassano la PIO quando studiano nuove terapie o procedure e dispositivi chirurgici. Se l’effetto prolungato degli analoghi delle prostaglandine sulla PIO non è noto, le misurazioni della PIO al basale non possono essere determinate con precisione in pazienti precedentemente trattati con questa classe di farmaci.

Questa meta-analisi dimostra che esistono pochissime prove pubblicate che descrivono gli effetti di washout dei farmaci prostaglandinici sulla pressione intraoculare. La maggior parte dei dati disponibili sono retrospettivi e confusi dall’eterogeneità dovuta all’esposizione a più classi di farmaci. Inoltre, i fattori confondenti come lo stato fachico e la precedente trabeculoplastica laser sono raramente affrontati. Accettando queste limitazioni, quattro settimane possono essere un periodo di washout sufficiente per molti pazienti che sono stati sottoposti a terapia farmacologica multipla. Tuttavia, l’evidenza è inconcludente e insufficiente da applicare a tutti i pazienti. Per affrontare questa lacuna nella conoscenza, si può prendere in considerazione di condurre uno studio prospettico e mascherato specificamente progettato per determinare il periodo di washout per i pazienti in monoterapia con farmaci prostaglandinici. Ciò sarà utile per fornire una guida sia ai medici che ai ricercatori su quando e come valutare gli effetti delle terapie aggiuntive nei pazienti precedentemente esposti alla gestione medica delle prostaglandine di prima linea.

Conflitti di interesse

Gli autori dichiarano che non ci sono conflitti di interesse per quanto riguarda la pubblicazione di questo documento.