CPPD結晶沈着病の病因

この議論は、第1章のkenneth P.H.Pritzkerによる病理学に重点を置いて、このトピックのレビューを補足し、補完します。 線維軟骨性半月板、関節硝子軟骨、および特定の靭帯および腱の結合組織マトリックスは、CPPD8（化学式Ca2P2O7•H2O、カルシウム：リン酸比1.0）による石灰化に特に敏感である。 さらに、塩基性リン酸カルシウム（BCP）結晶は、関節軟骨、最も一般的にはOAに沈着することができる。 成長板軟骨とは異なり、関節軟骨は、無機リン酸（Pi）を遊離するホスファターゼへのアクセスを制限する因子の中で、血管性および豊富な、無傷のプロテオグリカンの欠如と、マトリックス石灰化の発症を避けるために特化されている。 しかし、加齢およびOAにおけるマトリックス組成および水和の変化は、これらの防御機構を妥協する。9,10

PPI濃度が最も高いところでCPPD結晶が析出する。 これは通常、マトリックスがPPiを隔離するのが最も効率的であり、ピロホスファターゼ活性から最も遠い場所である。は、以下に記載されるように、ホスファターゼ、ピロホスファターゼ、およびＣＰＰＤ結晶溶解活性を有する、細胞外アルカリホスファターゼによって例示されるよ 古典的には、CPPD結晶沈着の位置は、半月板線維軟骨および滑膜および交叉部位の硝子軟骨の中間ゾーンにある。 しかし，ＣＰＰＤは関節軟骨表面の修復性線維軟骨に形成されることがある。 加齢における線維軟骨性半月板の脱水は、特にPPi過剰を促進する要因である可能性がある。

物理的な形成条件が相互に排他的であるため、CPPDとBCP結晶が単一の有限遺伝子座で共存することはまれです。 しかし、これはいくつかのサイトで発生し、これらのサイトでは、結晶はおそらく異なる時間に形成されている;例えば、CPPD堆積物が溶解するときにHAが 通常、ヒト軟骨中のＢＣＰは、関節軟骨の表面の近くに形成される。 時には、関節内ステロイドによって駆動され、BCP結晶は、コンドロンの周りに形成されます。 また，進行したＯＡでは，軟骨の進行した石灰化前面にＢＣＰが形成されることがある。 しかし、ほとんどの症例ではないにしても、多くは露出した骨または脱臼した骨からのBCP破片を表しています。

関節軟骨におけるCPPDの沈着における主な要因は、図20-1に概略化されている。 例えば、Ｐｐｉの減少および増加は、補因子である組織非特異的アルカリホスファターゼ（ＴＮＡＰ）活性を増加させて、ＢＣＰ結晶沈着を促進することができる。 CPPDの沈殿は遺伝学、発火、dysregulated chondrocyteの成長因子の敏感さおよび微分、ATPおよびPPiの輸送および新陳代謝および細胞外マトリックスの環境によって不均一に課された点検およびバランスの故障を、特に老化と反映する。 Ｐｐｉ濃度の増加，およびＰｐｉとイオンカルシウムの溶解度生成物は明らかにＣＰＰＤ結晶形成を促進する要因である。12しかし、マグネシウム、Pi、鉄、および軟骨細胞外マトリックス含有量（無傷のプロテオグリカン中の負電荷の高密度を含む）の濃度は、CPPD結晶形成のダイナミ13-16この文脈では、単斜晶系CPPD結晶は三斜晶系CPPD結晶よりも炎症性であるように見える。17

CPPD結晶形成に対する細胞外マトリックスの影響（第1章の部分でレビュー）は、典型的にはモデルゲル系で分析されている。13,18-21このような研究は、特にCPPD沈着を促進するためにゲル系の変数としてI型コラーゲンを使用して、ATPによるcppd形成の刺激、オステオポンチン（軟骨細胞肥大分化とOA軟骨に増加したシアロプロテイン）、およびコルチコステロイドの添加を明らかにした。13,14,22,23

CPPD（およびBCP）結晶沈着を分析するためのいくつかの実験システムはまた、軟骨細胞から単離されたマトリックス小胞を使用しています。 マトリックス小胞は、軟骨細胞（および骨芽細胞などの他の石灰化細胞）から放出される小さな膜限定体であり、石灰化を調節し、促進することができ13マトリックス小胞は、最初にそれらの内部および外部にTNAPで細胞内、、およびプロ石灰化タンパク質分子を持っています。小胞が「収縮」すると、Ｃａ２＋が拡散し、拡散する。 このプロセスの終わりに向かって、小胞は細胞外イオン環境を有するが、残りはタンパク質、特にカルシウムと結合してBCP結晶型の石灰化を促進する脂質を有し、bcp結晶になる前に非晶質リン酸カルシウムである可能性がある。

マトリックス小胞は、bcpによる軟骨成長板石灰化に明らかに関与している。 しかし，関節軟骨におけるＢＣＰ結晶形成がマトリックス小胞によって，または細胞外マトリックスにおける結晶の核形成によってより開始されるかどうかはまだ明らかではない。 さらに、CPPD結晶が明確に沈着する領域には、CPPD沈着病の影響を受ける軟骨のコラーゲンおよびマトリックス小胞（およびピロホスファターゼ）から除去された領域が含まれる（第1章参照）。 マトリックス小胞は、リン脂質、プロテイナーゼ、PPi代謝を調節する酵素、および関節軟骨石灰化の他の調節因子を提供することができる。24しかし、CPPD結晶沈着は、細胞外マトリックスで開始される可能性があり、マトリックス小胞に対してCPPD（ミクロサイズ、サブ顕微鏡BCPとは異なり）結晶の非常に大きなサイズ、および小胞の外側にTNAPの実質的な含有量、およびマトリックス小胞の内部にマグネシウムとPi24のために、マトリックス小胞内で開始される可能性は低い。

PPiの細胞周囲濃度の遺伝子座は、軟骨石灰化症を伴う軟骨で発生する低マイクロモルPPi濃度でCPPD結晶形成を駆動するために必要とされる可能性があ さらに、CPPD沈着に対する効果がアポトーシス体のものであることは明らかではない（すなわち、PPi生成酵素ENPP1のような石灰化調節メディエーターが構造の表面に機能的に見当違いである可能性がある）。25

結晶核形成と伝播に対するカルシウム、Pi、PPiの明確な物理的影響があります。14,26,27,27aこれらの溶質はまた、軟骨細胞におけるカルシウム感知受容体およびナトリウム依存性Pi cotransportによって部分的に媒介される軟骨細胞の遺伝子発現、分化、および生存率に及ぼす影響によって鉱化を調節する。27-29軟骨細胞上の過剰PPiはまた、マトリックスメタロプロテイナーゼ-13（MMP-13）発現、軟骨形成の30抑制、31とアポトーシスの促進の有害な誘導によって証明されるように、軟骨細胞で（不明確なメカニズムによって）感知されるように見える。32これらの観察は、CPPD結晶沈着症に見られる慢性軟骨変性の表現型の包括的な用語として、長期に使用される臨床用語「ピロリン酸関節症」を支持する。

Cppd沈着病におけるPPi代謝の変化

PPiは、BCP結晶の核形成および伝播の強力な生理学的阻害剤であり、11これは、不十分なPPiの生成および輸送に関連した病理学的軟部組織石灰化のマウスモデルにおいてよく照明されている。27,27a、33軟骨細胞および骨芽細胞は、細胞外PPiを頑健に産生するのに独特である。 軟骨ＡＴＰおよびＰｐｉの周囲レベル、ならびにＰｉ生成ＡｔｐアーゼおよびＴＮＡＰの活性レベル、およびＴＮＡＰのＰｐｉ分解効果に依存して、ＣＰＰＤおよびＨ Ａ結晶の形成が、ＯＡで起こり得る事象である、同じ軟骨において促進され得る。 しかし，ＣＰＰＤとＢＣＰ結晶形成を支持する物理化学的条件は，ほとんど相互に排他的である。14,34CPPDとBCPは、OAで時折見られるように、隣接するドメインで発見されている場合、結晶タイプは異なる時間に形成され、いくつかのケースでは、既存のCPPD結晶の部分的な溶解に二次的である。

軟骨カルシウム症におけるPPi代謝におけるENPP1の役割

加齢に関連する散発性/idopathic CPPD結晶沈着症は、過剰な軟骨細胞PPi生成ヌクレオチ11,35,36nppファミリーのアイソザイムENPP1(以前はnpp1および形質細胞膜糖タンパク質-1として知られていた)およびENPP3(以前はB10として知られていた)は、ヌクレオシド三リン酸塩、主にATPの加水分解を介してPPiを積極的に生成する。11,35,36特に、細胞外PPiを生成するために軟骨細胞によって使用されるATPのいくつかは細胞外であり、いくつかはミトコンドリアによって生成される。11

ENPP1は、軟骨細胞（図20-1を参照）および他のいくつかの細胞型で細胞外PPiを駆動する中核的な役割を果たしています。 増加したENPP1はまた、in vitroおよび変性ヒト軟骨におけるアポトーシスに関連している。32,35ENPP1欠損状態in vivoおよびin vitroでは、血漿および細胞外PPiの50％の減少までとリンクされています。26,33対照的に、加齢の散発性/特発性軟骨石灰化症では、軟骨NPP活性およびPPiレベルは、正常な被験者の平均約倍に報告されている。37,38このPPi濃度は、CPPD沈着を引き起こすには不十分である。 したがって，ＣＰＰＤ結晶析出を達成するためには，ｐｐｉレベルを十分に上昇させるためには，細胞周囲マトリックス中のＰｐｉの隔離が必要であると考えられた。11