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人工呼吸器関連肺炎の重症患者の死亡率に対する高酸素血症の影響

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はじめに

酸素は、重症患者で一般的に使用されている(1)。 いくつかの研究では、酸素が患者のニーズを超えて頻繁に使用され、集中治療室（ICU）では高酸素血症が一般的であることが明らかに示されました（2-4）。 しかし、高酸素血症の安全性は、最近（挑戦されている5）。 リベラルな酸素治療に基づく戦略は、低酸素症を回避し、異なる苦しみの臓器への酸素供給を増加させることを意味しています。 しかし、この過剰な供給は安全ではなく、活性酸素種（ROS）の産生を介して害を引き起こす可能性があります。 ストレスを介したROSの高濃度は、細胞壊死およびアポトーシス（につながることができます6）。 さらに、高酸素血症は血管収縮を誘導し、血流および最終的に酸素輸送を減少させる心拍出量を減少させる（5,7）。 酸化ストレスのプロセスは、多臓器障害をもたらす可能性があります（8）。 死亡率と高酸素血症との関連は、異なる患者集団で行われたレトロスペクティブ研究によっても報告された（9-11）。 機械的に換気された患者では、死亡率と高酸素血症との関係に関する利用可能な研究の結果は議論の余地がある。 最近の前向き研究（12）は、ICU患者の死亡率に対する保存的酸素療法と従来の酸素療法の影響を評価した。 著者らは、保存的酸素化目標に到達するとICU死亡率が低下すると結論づけたが、人工呼吸器関連呼吸器感染症の患者の割合は両群で同様であった。

高酸素血症に起因する肺病変の病態生理は、動物研究（13,14）に明らかに記載されている。 高酸素性急性肺損傷（ＨＡＬＩ）は以前の研究によって報告された。 HALIの原因となるいくつかのメカニズムは、急性呼吸窮迫症候群（ARDS）のメカニズムに似ています（15,16）。 急性肺損傷、無気肺、および細菌のクリアランスの減少などの高酸素血症の合併症は、人工呼吸器関連肺炎（VAP）の発症と関連している可能性がある（17）。 Entezari et al. (18)長時間の高酸素血症への暴露は、食作用緑膿菌におけるマクロファージの容量を減少させることを示した。 別の研究では、緑膿菌に感染し、高酸素血症に曝されたマウスの死亡率が高いことが報告されている（19）。 最近、我々は、機械的換気（MV）を受けている503人の患者のコホートで前向きに収集されたデータの遡及的分析を行った>48h（20）。 多変量解析では、vap{オッズ比（OR）=1.1/日、P=0.004}の独立した危険因子として高酸素血症を同定した。私たちの知る限り、VAP患者の死亡率に対する高酸素血症の影響を評価した臨床研究はありません。

私たちの知る限り、VAP患者の死亡率に対す しかし、VAPを有する患者は、肺胞損傷の位置またはびまん性を有しており、高酸素血症の存在下での死亡リスクが高い可能性がある。 我々の仮説は、VAP患者では、高酸素血症はより高いICU死亡率と関連している可能性があるということであった。 したがって、我々は、ICU死亡率、およびVAP患者の罹患率に高酸素血症の影響を調査するために、この単一センターのレトロスペクティブ研究を実施しました。

メソッド

研究の特徴

この研究は、2016年から2017年にかけて、フランスのリール大学病院の50床混合ICUで行われました。 リール大学病院のIRBは、研究を承認し、インフォームドコンセントを放棄しました。 フランスの法律に従って、そして回顧的な観察設計のために、書面によるインフォームドコンセントは必要とされなかった。

すべてのデータを遡及的に収集しました。 VAPを有するすべての患者をこの研究に含めた。 最初のVAPエピソードのみが調査された。

定義

VAPは、浸潤MVを開始した後の48時間、新規または進行性肺浸潤、および以下の基準の少なくとも二つの存在として定義されました：(I)発熱（≧38℃）; （II）白血球増加症（≧11×109/L）または白血球減少症（<3.5×109/L）、および（III）化膿性呼吸分泌物（21）。 すべての患者において微生物学的確認が必要であった。 VAPは、MVを開始した後、五日目前に診断されたときに早期発症と考えられ、五日目以降に診断されたときに後期発症と考えられた（21）。

以下の微生物は、多剤耐性菌（MDRB）として定義された：セフタジジムまたはイミペネム耐性P。 緑膿菌，β-ラクタマーゼ産生グラム陰性桿菌，イミペネム耐性Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒｂａｕｍａｎｎｉｉ，メチシリン耐性黄色ブドウ球菌。

高酸素血症は、末梢酸素飽和度（Spo2）値≥98％として定義されました。 すべての患者において，侵襲性Ｍ ｖの全期間中に，時間当たりの一つの測定を前向きかつ自動的に収集した。 高酸素血症に費やされた時間の毎日の割合は、高酸素血症の時間数を24で割ったものとして計算された。 例えば、一日あたりの高酸素血症で6時間を過ごした患者は、25％（6/24）の割合を有していた。

以前の抗生物質使用は、ICU入院前の三ヶ月間の抗菌治療と定義されていました。 Ｖａｐを引き起こすすべての生物に対してｉｎｖｉｔｒｏで活性な少なくとも一つの抗生物質をＶＡＰを治療するために投与した場合，抗生物質治療が適切であると考えられた。 VAPが疑われる患者に対する抗生物質治療は、ATS/IDSAガイドライン（21）に基づいていた。

主な目的は、ICU死亡率に対する高酸素血症の影響を決定することでした。 二次的な目的は、MVの期間、機械換気フリー日、vap発生時の敗血症関連臓器不全評価（SOFA）スコア、およびICU滞在の長さに高酸素血症の影響を決定することでした。

研究患者

VAP予防戦略は、研究期間中に日常的に使用されました。 研究期間中、ICUでは酸素療法に関する書面によるガイドラインは使用されなかった。

データ収集

すべてのデータは、2016年1月1日から2017年1月1日まで遡及的に記録されました。 ICU入学時には以下の特徴が記録されていた。: 年齢、男性の性別、単純化された急性生理学スコア（SAPS）II、およびソファスコアに基づく病気の重症度;併存疾患、ICU入院前の場所、入院カテゴリー（医療またはchirurgical）、ICU入院の原因、Pao2、Fio2、および最初の24時間の間に高酸素血症に費やされた時間の割合。ICU滞在中に、以下のデータが収集された。: 高酸素血症で過ごした時間の毎日の割合（Spo2≥98％）、侵襲的MVを開始してからVAP発生までの日数、臨床肺感染スコア（CPIS）とVAP診断の日にソファスコア、MV期間、微生物学的結果、抗菌剤の妥当性とその期間、およびICU死亡率。 すべてのデータは、ICU入院から死亡またはICU退院まで収集した。データ分析にはSPSSソフトウェア（Spss、Chicago、IL、USA）を使用しました。 カテゴリ変数は、頻度（％）として記述された。 連続変数の分布を正規性について検定した。 通常および歪曲された連続変数は、それぞれ平均±SD、または中央値および四分位間範囲（IQR）として記述された。 すべてのＰ値は両側であった。 P値が<0.05の場合、違いは有意であると考えられました。

死亡率に関連する要因を決定するために、生存者は、二変量および多変量解析を用いて非生存者と比較した。 Γ２検定またはＦｉｓｃｈｅｒの正確検定を、必要に応じて質的変数を比較するために使用した。 必要に応じて、ｓｔｕｄｅｎｔのｔ検定またはＭａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ Ｕ検定を使用して連続変数を比較した。 P値を持つ単変量解析からのすべての変数<0.1は、多変量ロジスティック回帰分析に組み込まれました。 このカットオフは、結果の数（ICUでの死亡）が比較的少なかった（n=30）ため、ロジスティック回帰モデルに限られた数の変数を含むように設定された。 単変量解析におけるすべての有意な質的変数、および多変量解析におけるすべての有意な変数について、ORおよび95％CIを計算した。 潜在的相互作用を試験し，Ｈｏｓｍｅｒ-Ｌｅｍｅｓｈｏｗ適合度を計算した。 Ｈｏｓｍｅｒ-Ｌｅｍｅｓｈｏｗ検定のｐ値が有意でない場合，多変数モデルは正確であると考えた。

罹患率に対する高酸素血症の影響を決定するために、MVフリー日、ICU滞在の長さ、VAP診断時のSOFAスコアを、>高酸素血症の43％を過ごした患者と高酸素血症の43％以上を過ごした患者との間で比較した。 それはすべての研究患者におけるVAP診断の前に3日間の間に高酸素血症に費やされた中央値の時間だったので、43％の閾値が選択されました。

結果

患者の特徴

五百四十から七患者は、研究期間中に48時間以上の侵襲的MVを受けました。 九〇から三患者（17％）は、少なくとも一つのVAPエピソードを開発し、すべての研究に含まれていました。 VAPの発生率は11.7vap/1,000人工呼吸器日であった。 VAPを有する三十人の患者（32％）は、ICUで死亡した。 患者の特徴を表1,2に示す。

表1

表1ICU入院時の研究患者の特性
フルテーブル
表2

表2ICU滞在中の患者の特性
フルテーブル

ICU-死亡率の危険因子

一変量解析

vap診断日の年齢およびsofaスコアは有意に低かったが、適切な抗生物質治療を受けた患者の割合は、非生存者と比較して生存者で有意に高かった（表1,2）。

ICU入院時、VAP診断時、vap診断前7日間、およびvap診断後7日間の高酸素血症に費やされた時間に、生存者と非生存者との間に有意差は認められなかった（図1）。

図1高酸素血症とICUの関係-ICU入院時およびICU滞在中の死亡率。 P>0.2生存者と非生存者の間の高酸素血症に費やされた時間の平均割合のすべての比較について。VAP診断時の年齢およびSOFAスコアは、ICU死亡率のリスクが高いと独立して関連していた（表3）。

表3

表3多変量解析による死亡率に関連する要因
完全な表

高酸素血症が他のアウトカムに及ぼす影響

vap診断日のSOFAスコア、MVの合計期間、MVフリー日、またはICU滞在期間に有意差は認められなかった>高酸素血症を伴う時間の43％、およびvap発生前の43日間に高酸素血症を伴う時間の3％以上を費やした人（表4）。

表4

表4高酸素血症の二次転帰への影響
完全な表

微生物学的結果

VAPは15（16％）患者で多菌性であり、25（27％）患者でMDRBに関連していた。 グラム陰性細菌は、すべての細菌の78％を表し、VAP患者の75％で同定された。 P.aeruginosa(24%),Klebsiella sp. 黄色ブドウ球菌（16％）、および黄色ブドウ球菌（18％）は、VAP患者で最も一般的な細菌であった（表5）。

表5

表5人工呼吸器関連肺炎の原因となる微生物
完全な表

議論

私たちの研究では、ICU入院時またはICU滞在中の高酸素血症は、vap患者のICU死亡率と有意に関連していなかった。 同様に、高酸素血症は、これらの患者の罹患率（MVの持続時間、MVフリー日、VAP発生時のSOFAスコア、およびICU滞在の長さ）に影響を与えなかった。 ＶＡＰ発生日の年齢およびＳＯＦＡスコアのみがＩＣＵ死亡リスクの高いと独立して関連していた。

我々の知る限り、我々の研究は、VAP患者における高酸素血症と死亡率との関係を評価する最初のものである。 高酸素血症は、VAP患者でより重度の肺病変をもたらし、死亡率が高かったと主張することができる。 これまでの研究では、肺に対する高酸素血症の負の影響が明確に示されており、HALI（11,13,15,16,22,23）が記載されています。 しかし，ｖａｐ患者のこのコホートでは，高酸素血症と死亡率との間に有意な関係は認められなかった。

高酸素血症に使用される定義は、任意の閾値に基づいており、この状態の定義にコンセンサスが存在しないため、議論のための問題である可能性が しかし、我々の研究で使用された定義はかなり厳格であり、高酸素血症（45％）に費やされた毎日の平均時間は、最近の多施設研究（59％）によって報告されたものと一致していた（2）。 最近の介入研究はまた、高酸素血症（12,24-26）を定義するためにSpo2≥98％のしきい値を使用しました。 1時間あたり1つのSpo2値のみが収集され、この値は1時間全体の代理値と見なされました。 これは我々の分析の信頼性に影響を与えたかもしれない。 しかし，この近似はおそらく毎日の高酸素血症曝露を反映している可能性がある。 さらに、生存者と非生存者の間のICU入院時に、Pao2>120mmHgとして定義される高酸素血症患者の割合に有意差は認められなかった。 高酸素血症に費やされた時間の43％の任意の閾値を使用して、二次的転帰に対する高酸素血症の影響を決定した。 Pao2値が使用されている場合、異なる結果が得られていたであろう。 しかし、すべての分析は、ICU入院時、VAP診断時、VAPの前または後の7日間に、高酸素血症に費やされた時間の割合（>75th quartile）につ 同様の結果が、高酸素血症、死亡率または二次転帰の間の関係に関して見出された（データは示されていない）。 大規模な多施設コホート研究では、用量応答の関係は、生理学的動脈酸素レベルと病院の死亡率、ICU死亡率、およびMVフリー日（との間に発見された11）。 効果の大きさは動脈性高酸素症の定義に影響され，重度の高酸素症は予後不良と関連していた。

私たちの研究に含まれている多数の患者は、ICU入院時に肺病変を有していた。 したがって、死亡率に対する高酸素血症の影響は、この要因によって混同されている可能性がある。 しかし、ICU入院時の急性肺損傷の有無にかかわらず患者のサブグループ分析は、同様の結果を示した（データは示されていない）。 入院からVAP発生までの中央値の時間は比較的長かった（9日）。 したがって、ICU入院時の高酸素血症の死亡率への影響は低減されている可能性がある。 いくつかの以前の研究は、急性疾患がより重度であるICU入院後の最初の24時間の間に、MVおよび重大な病気のその後の期間と比較して、高酸素血症の負 含まれる患者の数（n=93）は比較的小さかった。 したがって、VAP患者における高酸素血症と死亡率との関係を評価するためには、より大きな研究が必要である。

いくつかの動物研究は、高酸素血症とVAPとの関係を強調し、それが分子メカニズムを介して食作用と自然免疫の変化と炎症応答の増加（19,27,28）に関 実際、高酸素血症に曝された動物では、ROSは、プロテインキナーゼ、転写因子、受容体、およびプロおよび抗アポトーシス因子（29）などのシグナル伝達分子の直接およ しかし、いくつかの側面は不明である。 それは濃度または時間依存の現象ですか？ 高酸素傷害が最も有害であるときは？ MVに関連する肺損傷と高酸素血症に関連する肺損傷をどのように区別するのですか？ HALIにつながるシグナル伝達経路のより良い理解は、VAPの予防および治療を改善するのに役立つであろう。

動物実験では、マクロファージ障害は抗酸化物質によって回復することができ、細胞保護の分子機構は、換気された患者における生理上の暴露に対 動物が高酸素血症を受けていた動物研究では、アスコルビン酸の補給は、緑膿菌クリアランスの有意な改善と関連しており、hmgb1のレベルを減少させ、肺組織（32）における活性酸素種であった。

上記の制限に加えて、私たちの研究は回顧的であり、単一のセンターで実施されました。

したがって，この結果は他のＩｃｕに一般化することはできなかった。 しかし、高酸素血症に費やされた時間の中央値は、以前の研究と一致していた。 さらに，すべてのＶＡＰエピソードを前向きに同定した。 人工呼吸器の設定、Vap診断時のマレースコア、またはPao2とSpo2の間の相関に関するデータは利用できませんでした。 末梢血管運動障害、低流量、酸素解離曲線（温度、pH、Paco2）に影響を与える要因、運動関連のアーチファクトは、Spo2の測定を変えることができる（33）。 さらに，ＩＣＵにおける種々のパルスオキシメトリー装置の性能には異質性があり，パルスオキシメトリーは動脈酸素飽和度を過大評価する可能性がある。 バイアスは、乳酸および低酸素症の上昇に伴って増加する傾向がある（34）。 しかし、文献には高酸素血症の合意の定義はありません。 更に、spo2≥98%はhyperoxemia（2,12,24-26）の複数の最近の調査で使用されました。

結論

ICU入院時またはICU滞在中の高酸素血症は、vapを有する重篤な患者におけるICU死亡率に有意な影響を及ぼさなかった。 VAP患者の死亡率に対する高酸素血症の影響をよりよく評価するためには、さらなる大規模な多施設研究が必要である。

謝辞

なし。

脚注

利益相反：S Nseir：MSD（講義）、およびCiel Medical（諮問委員会）。 この研究は、フランス集中治療学会、パリ2017の会議で要約として部分的に発表されました。

倫理的声明：リール大学病院のIRBは、研究を承認し、インフォームドコンセントを放棄しました

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この記事を次のように引用してください：Six S,Rouzé A,Pouly O,Poissy J,Wallet F,Preau S,Nseir S.人工呼吸器関連肺炎の重症患者における死亡率に対する高酸素血症の影響。 2018年6月（21）：417。 ドイ:10.21037/atm.2018.10.19