糖尿病、心血管疾患および微小循環
2型糖尿病（T2DM）および高血圧は、心血管疾患（CVD）の確立された危険因子であり、T2DMおよび高血圧を有する人々は、いずれかの状態単独のものと比較して心血管（CV）死亡リスクが増加している。 この過剰なリスクは、大小の血管に対する相乗効果によるものであり、それによって、いずれかの血管床への損傷の有害な結果から臓器を保護する代償的側副化の可能性を減少させることが示唆されている。 血管系の原理的な役割は、心臓、脳、または腎臓であるかどうかにかかわらず、組織に酸素と栄養素を送達することです。 T2DMおよび高血圧の条件で起こる機能変更はかなり中心および他の器官のhaemodynamic圧力を変えます。 しかし、微小血管レベルでの異なる生理学、メカニズムおよび変化は、T2DMおよび高血圧の大血管レベルでのものとは異なり、将来のCVリスクに関して
心血管疾患における血管解剖学
静脈ツリーが心拍出量および全身循環液を調節するという証拠が増えているが、病理の大部分は動脈循環 広義には、大冠動脈から微小毛細血管までの動脈樹は、弾性（導管）動脈、筋導管動脈、筋抵抗性細動脈および毛細血管の四つの構成要素で構成され、それぞれが別個の血管系を表す（図10）。 1)循環で遊ぶべき明瞭な役割を使って。 弾性動脈および筋肉導管動脈の主要な構造タンパク質であるエラスチンおよびコラーゲンは、それぞれ、心臓から末梢器官への血液の伝導のために血管壁に機械的強度を提供する。 縦大動脈軸に沿ったそれらの存在量は、発達段階の間に大きく決定され、その後は非常に低い回転率のために非常に安定したままである。 動脈ツリーの基本的なアーキテクチャは、徐々に遠位大動脈（表1）によってコラーゲンリッチメディアへの道を与え、大動脈弓で主にエラスチンと血管平滑細胞からの漸進的な変化を表示します。 胸部大動脈および大動脈枝の最後の五センチメートルにわたって、主にコラーゲンおよび血管平滑細胞筋動脈への急速な移行がある。 抵抗性細動脈および毛細血管では、血管平滑筋（VSM）細胞は、これらが末端枝の1つ以下の細胞層になるまで、ますます疎になる。 VSM細胞は、血管床に異なる胚起源を有し、近位の弾性および筋肉血管は外胚葉組織に由来するが、小さな筋肉床および細動脈は中胚葉起源を有する。 それにより、微小循環の形成は、胚発生の間ならびに成人期（例えば、成人期）に起こるこれらの中胚葉組織からの血管新生の複雑なプロセスの結果であ 低酸素状態の間に）。 これらの発生学の違いは、近位対遠位VSM細胞に対するカルシウムチャネル遮断薬またはα-アドレナリン受容体拮抗薬などの特定のクラスの血管拡張薬の差動効果を誘発すると考えられているため、後の人生で潜在的な薬理学的および臨床的結果を有する。
健康および疾患状態における動脈ツリーの構造階層
糖尿病患者における高血圧標的臓器損傷
高血圧血管損傷の特徴の一つは、大きな弾性動脈 動脈硬直はアテローム性動脈硬化症の病因に寄与し、末期腎不全、本態性高血圧およびT2DM患者の高血圧、年齢および性別の調整後に独立してCV死を予 より大きい幹線剛さおよび血管内皮細胞の機能障害はT2DMの患者で報告されました。 付随するT2DMおよび高血圧はまた、性別、喫煙歴および民族性などの従来のCV危険因子とは無関係に、単独のいずれかの状態よりも大きな動脈硬 さらに、糖尿病患者では、大循環における血管壁の完全性を維持する細胞型は、特にCV危険因子の存在下で、損傷を受けやすい。 しかし、これらの大血管変化は、糖尿病前および高血圧前の段階で明らかであり、糖尿病および高血圧の病因における血管病因の可能性を高める。
T2DMおよび高血圧の患者のより大きい幹線剛さを説明するために複数のメカニズムが提案されました。 高血糖は、動脈硬さと頸動脈内膜厚（IMT）の両方の主要な決定要因であり、後者は血圧（BP）関連の損傷の別の確立された尺度であり、CVイベントを独立して予 慢性高血糖症は、動脈硬化につながる高度糖化最終生成物（Ａｇｅｓ）の蓄積と関連することが知られている。 これはglycaemiaのendothelial機能の影響を説明できます。 メタアナリシスでは、頸動脈IMTの増加が0であることが報告されています。13mmは、対照被験者と比較してT2DM患者におけるCVリスクのほぼ40％の増加と関連している。
酸化ストレスは、糖尿病患者の大血管損傷を悪化させることが示唆されている代替メカニズムである。 活性酸素種（ＲＯＳ）は、ポリオール経路の活性化およびａｇｅｓの非酵素的形成を含む複数の生化学的経路によって誘導され得、それぞれが内皮系を損傷する可 支持的証拠には、抗酸化薬が高血糖条件下でこれらのROSの産生を減少させることによって内皮細胞の病理学的血管新生を阻害するという観察が含 血管損傷の別の、おそらく相補的なメカニズムは、酸素由来のフリーラジカルによる一酸化窒素（NO）の不活性化または抑制である;興味深いことに、これは糖血症自体ではなく糖血症の変動と関連している。 この観察は、血糖変動の平均振幅（ＭＡＧＥ）によって測定されるように、血糖変動と臨床的に関連する転帰との間の関連によって支持される。 Glycaemic可変性はglycatedヘモグロビン(Hba1C)、空腹時血しょうブドウ糖または単独でpostprandialブドウ糖を含むglycaemiaの他の確立された手段に、取って代わって激しい心筋梗塞の後のt2DMの主題のより悪い心臓転帰のための強い予後因子であるために示されていました。 ジペプチジルペプチダーゼ-4（DPP-4）阻害剤の使用は、毎日のグルコース変動を低減するために、酸化ストレスや炎症の減少と関連している：3ヶ月以内に、glycaemic変動の減少は、glycaemic変動が部分的にt2DMとのそれらの増加CVDリスクに対処するための潜在的に可逆的な早期治療標的である可能性があることを示唆し、頸動脈IMTに見合ったと比例した減少を引き起こした。
さらに、慢性血管状態では、大血管事象の発生率は、通常、有意かつ進行性の微小血管病理学的障害および機能不全を伴う。 微小血管機能障害の指標に対する末梢血管疾患（PVD）リスクの増加の効果は、微小血管障害と大血管イベントの健康転帰の複数の予測因子の存在を確認: ラットモデルにおける骨格筋微小循環の研究は、灌流分布の大きな異質性と微小血管ネットワークの柔軟性の低下、NO生物学的利用能の進歩的な減少、アラキドン酸代謝だけでなく、筋原性の活性化とアドレナリン作動性収縮を示している。
微小循環の役割は普遍的です
動脈剛性の増加や頸動脈IMTなどの大血管疾患に重点を置いて、微小循環がCVDに寄与することは無視されます。 導管または抵抗動脈の疾患とCVDとの関連性が探求され、十分に特徴づけられているが、糖尿病におけるCVDの頻度の増加だけでなく臨床症状の多く 例えば、心不全（HF）の患者では、糖尿病の存在は、糖尿病のない患者と比較して、より長い入院、再発HF入院および死亡率のリスクを増加させる。 微小血管機能障害における高インスリン血症とインスリン抵抗性との関連性の欠如は過去に疑問視されていたが、冠動脈狭窄による心筋虚血などの閉塞性心外膜冠動脈疾患がない場合の微小血管起源の内皮機能障害は、安静時であっても臨床症状および微小血管狭心症を示す症状につながる可能性があることが確立されている。 しかし、微小血管機能に対する全体的な、従来評価された、改善された糖血コントロールの役割は不明である。 Ａｇｅｓや持続性インスリン抵抗性は，糖尿病患者において進行性血行力学的機能不全とＣ Ｖイベントの増加を引き起こすと推測されているが，糖尿病の背景にある高血圧とアテローム性動脈硬化症を関連させる正確なメカニズムは明確には理解されていない。 しかし、一度展開された微小循環機能の側面は、特に糖尿病を有する被験者における将来の新規治療標的の開発につながる可能性がある。
微小循環は、細動脈、毛細血管および細静脈を含む直径150μ mの血管のネットワークである。<直径150μ mの血管である。直径150μ mの細動脈、毛細血管および細静脈を含む。直径150μ mの細動脈および細静脈を含む。 このネットワークは、ガスの最適な交換と代謝廃棄物の除去のための組織灌流の血管ツリーと規制の主な機能を担当しており、T2DMと高血圧との間の T2DMの有無にかかわらず、高血圧に応答して小動脈が改造される方法には有意差がある。 本態性高血圧症のみを有する患者では、小動脈の媒体対内腔比は、壁組織の総量の最小変化を伴って、内腔および外径の減少および媒体厚の増加のた 1) . 正味の細胞増殖なしで内向き富栄養改造による小動脈のこれらの構造変化は、血管拡張剤の埋蔵量の減少および細動脈の膨張性の変化をもたらす。 逆に、T2DM患者では、小血管の媒体断面積が増加し、肥大改造を示唆している。 肥大改造の根底にあるメカニズムは、T2DMの小動脈の筋原性応答の障害による壁ストレスの増加を含むことができる。 T2DMにおける内皮機能不全の発現は、アルブミンなどの大きな分子に対する微小血管透過性の増加に関連している可能性がある。 さらに、t2DMでは、毛細血管ネットワークでの血管機能不全は、インスリン送達を変更することができ、したがって、インスリン感受性の障害。 これらの観察をリンクして、t2DMと集団における障害微小血管自己調節筋原性応答は、尿中アルブミン排泄率（UAER）を予測し、有害な心臓改造との関連 最後に、血管細胞外マトリックスの変化（コラーゲン対エラスチン比の増加）は、おそらく炎症性および線維化促進性の変化のために、T2DMを有する人々の 最近の人口ベースの研究では、病気の初期段階で健康な、T2DMと高血圧の被験者の間の壁の厚さと網膜細動脈の断面積に差はなかったが、糖尿病の期間を持つ被験者の壁の厚さが大きい>60ヶ月、病気の期間を進めるとT2DMの肥大的な改造を示唆している。
小細動脈および毛細血管も、高血圧およびT2DMに応答して差動血管リモデリングを示す。
小細動脈および毛細血管は、高血圧およびT2DMに応 血管床に灌流される血管の数および細動脈の直径は、末梢血管抵抗を決定する。 微小血管の希薄化は、血管床における灌流された血管の数の減少（機能的希薄化）または組織における血管の数の減少（構造的希薄化）に起因し得る。 ほとんどの血管床では、所与の時点で、微小血管のほんの一部のみが灌流され、非灌流/予約された血管は、高い代謝需要の間に呼び出される。 血管の構造的損失は、進行性の非灌流に続く可能性がある。 高血圧およびT2DMの患者では、希薄化は減らされた冠状流れの予備に終って心筋のmicrovesselsで一貫して、報告されました。 また、最大血流は、冠状微小循環における構造的異常および／または内皮機能不全、または全身性炎症などの機能的因子に起因して減少する。 アテローム性動脈硬化症と関連付けられないが、これは心臓徴候を予測し、正常か軽度に病気にかかった冠状動脈だけにもかかわらず難治性およびmicrovascularアンギナの高い有病率を、特に糖尿病を持つ人々で、説明するかもしれません。
微小循環機能障害：原因または結果？
網膜および腎臓系に注目される微小循環の変化は、糖尿病の初期の糖血症変動の予測的役割を理解するために広く研究されている。 糖尿病性網膜症、T2DM患者の間で早期失明の主要な原因は、CV死亡率のリスクの増加にリンクされています。 健常者の網膜微小血管系の変化は、t2DMの病因における微小血管病因を示唆し、t2DMの将来のリスクだけでなく、うっ血性HFとCV死亡率と独立して 逆に、t2DM患者では、網膜症の発症前に、網膜代謝変化の局所的差異が報告され、微小血管血流動態の関連する局所的差異はない。 これらの研究は、微小血管疾患の発症と大血管疾患への進行との関連を確認しているが、関連の性質および因果関係の方向性は確立されていない。 腎症、アテローム性動脈硬化症およびメタボリックシンドロームを評価する調査はこれを支えるために付加的な証拠を提供するかもしれません。
微小循環に対する抗糖尿病薬の効果
血管構造および機能に対する抗糖尿病薬の直接的な効果は、短期研究で異なる微小血管モデルを用いて研究されている。 微小血管に対するグルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）ベースの治療法の効果は不均一である。 T2DM患者におけるリラグルチドの添加は、微小血管充血応答における改善または末梢内皮機能に対する影響のいずれかを示した。 DPP-4阻害剤による治療は、増加した充血領域と微小血管機能を改善し、絶食状態での安静時およびピーク血流を改善した。 T2DM患者では、saxagliptin治療は網膜毛細血管の流れを正常化したが、vildagliptinはグルコース制御を超えて改善された網膜微小血管血流を示した。 全体的に、実験的研究は、糖尿病性微小血管合併症に対するDPP-4阻害剤およびGLP-1アゴニストの初期の有益な効果を明らかにするが、グルコース制御とは無関係に、微小血管症に対するこれらのクラスの薬物の直接的な効果に関する臨床データは不十分であり、確認のための追加の研究を保証する。 最近の12週間、t2DM患者におけるランダム化比較試験は、glp-1ベースの治療の糖血コントロールとBPの有益な効果は、微小循環に対するGLP-1アゴニストの効果のさらなる調査を示唆し、微小血管の変化を介して仲介されていないと結論付けました。 リラグルチドを用いたリーダー研究は、疫学モデルから予想される利益を超えて微小血管機能の改善に関連していた。
特定の抗糖尿病薬とCVの安全性の懸念に照らして、食品医薬品協会（FDA）と欧州医薬品庁（EMA）は、承認プロセスの一環として、新しい抗糖尿病薬のCVの安 登録された人口が多く、フォローアップ期間が長いため、これらの試験からの証拠または適格なメタ分析を使用して、抗糖尿病薬が微小循環に及ぼす 興味深いことに、SUSTAIN-6およびLEADER試験では、GLP-1アゴニストsemaglutideおよびliraglutideは、それぞれ腎症の発生率を減少させた—これらの利点は、それぞれのCV転帰試験でexendin-4ベースのlixisenatideおよびexenatideでは観察されなかった。 ELIXA研究では、急性冠症候群を経験したT2DM患者を登録し、すべての研究には、確立されたCVDを有する長期T2DM患者が含まれていました。 しかし、一つの潜在的な説明は、エクセンジン-4誘導体とミラーリングされていないGLP-1アナログのGLP-1受容体非依存的な効果である可能性があります。 逆説的に、リーダーおよびSUSTAIN-6の調査はまたretinopathy関連のでき事の高められた発生を示しました-スルホニル尿素およびinsulinsを含む他の代理店の試験でよく特徴付けられた浸透の転位のこれらの試験の初期段階のHba1Cの劇的な減少が原因であることを提案しました。 さらに、結果は網膜症のバイナリ結果によって制限されているが、我々は網膜症自体が糖血コントロールと変化する動的なプロセスであることを知って
ナトリウム-グルコース共輸送体2（SGLT–2）阻害剤empagliflozinとcanagliflozinとEMPA-REGとCANVAS試験からの証拠は、それぞれt2DMと高いCVDリスクの患者で矛盾した微小血管転帰を明 両方の薬剤が選択された腎転帰に有利な効果を示したが、カナグリフロジンで治療された患者では、つま先、足、または脚の切断のリスクが高いことが観察された。 これは，確立された微小血管合併症を有するこれらの患者の下肢における毛細血管網潅流の障害によるものと考えられる。 しかし、empagliflozinとcanagliflozinとは異なり、dapagliflozinによる短期治療は、網膜毛細血管の流れを減少させ、t2DM患者における早期構造改造（細動脈壁断面積および壁対内腔比）を安定 微小循環および大血管変化に対するSGLT-2阻害剤の作用機序に関する理解は限られており、上記の知見を探求するためのさらなる研究が保証されて 異なる血管床における微小血管転帰におけるこれらの変化する応答は、標的器官に対する抗糖尿病薬の直接的な効果を示唆している。
抗糖尿病薬に加えて、スタチンは、T2DMおよび脂質異常症患者における内皮機能不全および微小血管反応性を改善することが報告され、これらの
血管内皮増殖因子および微小循環
血管内皮増殖因子（VEGF）は、血管新生を刺激し、T2DMおよび高血圧患者の微小血管構造および機能に影響 糖尿病性黄斑浮腫の患者では、抗VEGF療法は、同様に全身微小循環に影響を与える内皮細胞に作用することにより、網膜微小血管における血管新生の進行 転移性大腸癌の患者における6ヶ月間のベバシズマブによる治療は、指の背側の平均真皮毛細血管密度および血管拡張の減少によって評価されるように、内皮機能不全および毛細血管希薄化の減少をもたらした。 したがって、本態性高血圧患者と同様に、ベバシズマブは、微小血管希薄化の結果として全身血管抵抗の増加を引き起こす可能性がある。 同様に、ラニビズマブの硝子体内注射は、網膜動脈および静脈の幅および相対流量を減少させることにより、網膜静脈分枝閉塞による黄斑浮腫患者の視力を改善した。
ミクロアルブミン尿症: 疫学から臨床実践まで、そして再び
Clifford WilsonとPaul Kimmelstielは1936年に初めてuaerを予後不良の糸球体硬化症の特徴として説明しました。 それ以来、UAERの役割は、腎臓微小循環のマーカーから循環障害のホストの予測因子に進化してきました。 いくつかの疫学的研究は、糖尿病、腎不全、高血圧および一般集団における将来のCVイベントおよび死亡率の予測因子としてUAERの上昇を報告した。 UAERはまた、心筋梗塞および脳卒中後の生存を予測する。 したがって、UAERまたはその生化学的等価物、アルブミン：クレアチニン比（ACR）は、T2DM患者の微小循環標的臓器損傷を評価するための代理マーカーとして広く使 しかし、微小循環欠損の予後指標としてのアルブミン尿の最小閾値レベルは、市販のキットを使用して測定できる生理学的レベル以下でさえも関連が観察されているため、まだ議論されている。 アルブミン尿症レベルと微小循環障害/CVDイベントのリスク増加との間のリンク（オッズ比1.20、95％信頼区間1.08–1。33)は、T2DM患者において≥10.5mg/24hの値で報告された。
糖尿病における血液力学的ストレスおよび高分子への血管透過性の増加は、有害なCVイベントにつながる可能性があります。
糖尿病 ただし、不利なCVの結果にmicroalbuminuriaをつなぐ明確なメカニズムの細道の不在で、多くの臨床医は血圧の露出のマーカーとしてそれを考慮します。 それにもかかわらず、最近の機構学的研究は、微量アルブミン尿と心臓標的器官損傷との関連を説明する全身微小血管障害は、急性または長期のBP効果
糖尿病およびCVDを有する患者におけるaetiopathogenicステップとしての微小血管機能
T2DM単独の患者は、糖尿病を有さない患者と比較してCVイベン T2DMの存在は、CVイベントの歴史と同様の罹患率および死亡率に影響を与えます。 構造的微小血管損傷は、微小血管機能の変化が微小血管症の前に起こるのに対し、T2DM患者におけるCVイベントの開発に先行する。 1型糖尿病（T1DM）の患者では、微小血管欠損は、おそらく血糖コントロールに関連して、診断後数年を開発しています。 一方、妊娠糖尿病の既往歴のある女性およびT2DMを発症するリスクのある女性では、診断の段階から微小血管欠損が現れる。 したがって、微小血管疾患（糖尿病性網膜症）の増加がHba1Cの診断カットオフ値を定義するという事実は、糖血症に基づく確認診断の前であっても、早期
微小血管障害とT2DMの機能的微小血管変化との間のリンクと良好な糖血コントロールとの関連は、皮膚微小血管過血反応性に関する研究によ 糖血コントロール（12ヶ月の期間にわたってHba1Cの割合の減少）の程度は強くT2DMの初期の微小血管変化が糖血コントロールと潜在的に可逆的である 最近の知見は、早期の良好な糖血症コントロールは、T2DMおよびCVD患者の改善された微小血管機能と関連しているが、長期の疾患を有する患者で失われ、共病的状態（CVD）患者においても微小血管合併症を遅延/予防するための早期の初期の積極的な糖血症コントロールを示唆している。 しかし、良好な血糖コントロールと微小血管機能との間の関連は、CVDイベント率の改善と相関しない可能性がある。 ロシグリタゾン、ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体ガンマアンタゴニストは、糖血性変化の独立したT2DM患者の皮膚マイクロ血管におけるNO依存性血管応答を改善したが、CVイベント率の同時増加をもたらした。 興味深いことに、ロシグリタゾンを用いた追加の研究は、心筋梗塞のリスクの増加を示したが、脳卒中のリスクを改善した。
CVリスクと微小循環機能との関係は、皮膚微小循環反応性を研究することによって検討されている。 冠状動脈性心疾患（CHD）のリスクが増加した患者では、皮膚微小血管機能（毛細血管動員および内皮依存性血管拡張障害）と10年CHDリスクスコア（Framinghamリスクスコアから計算）との間に強い関連性が観察された。 皮膚微小血管機能とCVイベントのリスクとの間のリンクを評価する追加の研究は、血管造影で確認されたアテローム性動脈硬化性冠動脈疾患（CAD）の患者 健常対照と比較してＣＡＤ患者の微小血管応答の明確な減衰にもかかわらず，アテローム性動脈硬化負荷と全身微小循環障害との直接的な関連は確立できず，ＣＶＤと微小循環機能との関連は想定よりも複雑であることを示唆した。 同じような調査結果はt1DMの主題の激化させたインシュリンの処置が虚血のフィートの潰瘍のより低い発生の原因となる標準的なインシュリンの処置対皮のmicrocirculationの改善といかに関連していたか示した調査によって支えられます。 内皮依存性皮膚血管拡張との関係にインスリン依存性被験者における慢性高血糖の役割は、Hba1Cのみに関連付けられていたし、既存の重度のミ
ヨーロッパおよびアフリカ-カリブ海の集団を用いた研究で報告された微小循環機能の民族的変異は、微小血管機能とCV疾患との複雑な相互作用を ヨーロッパの同等と比較される塩の敏感な高血圧、糖尿病およびインシュリン抵抗性の高められた有病率にもかかわらず心臓病の危険度が低いT2DM 逆に、微小血管の民族の違いに関する研究は、さらにT2DM患者で障害され、従来のCV危険因子によって説明されていたヨーロッパ人と比較して、一般的なアフリカ-カリブの人口における微小血管構造と機能の障害を示した。 微小血管機能の減衰は、他の人口ベースの研究の中でアフリカ-カリブ海の人々における腎疾患および網膜症のリスクの増加を再確認する。 さらに、異なる血管床での大血管機能の障害が同じメカニズムに従うことを我々の現在の理解は、対照的な観察によって挑戦されている;脳卒中とHFの発生率が高く、ヨーロッパ人と比較してアフリカ-カリブ海の患者におけるアテローム性動脈硬化症からの相対的な保護がある。 それはまた打撃のaetiopathogenesisにおけるmicrocirculatory機能障害の役割を支えます。 これはさらに、網膜症および脳白質病変によって評価された微小血管損傷が将来の大血管機能障害（脳卒中）のリスクを予測したatherosclerosis risk in communities（ARIC）研究のデータによ 同様に、全身微小循環機能障害のマーカーであるUAERの上昇は、脳卒中の発症リスクおよび脳卒中後の生存を予測する。
微小循環と臨床実践
絶対リスクが低いから中等度の患者は、CVDの発生率が高いと予測されているため、臨床的介入が必要です。 しかし、これらの決定は、CVイベントを発症する個々のリスクの完全な評価ではなく、主にCVイベントの可能性に基づいています。 共存T2DMと高血圧、および大血管疾患との関係を持つ被験者の異なる微小血管床における構造的および機能的変化に関する知識は、臨床的意思決定のために利用することができます。 網膜微小血管系は、T2DMと被験者で調査するための簡単なモデルであり、臨床診療への翻訳のために大規模に利用することができます。 皮膚微小血管系は、糖尿病に関連する微小血管合併症を調査するための別のアクセス可能なモデルである。同様に、単一の尿検体を使用してACRを測定することの容易さは、UAERをCV事象の将来のリスクを推定するためのツールとして認定し、これは臨床実践に翻訳 したがって，尿中アルブミン排せつの再発または進行の早期予防は，Ｃｖｄのリスクを低減するための臨床的標的と考えられるべきである。 しかし、高リスク患者（すなわち、高血圧、脳卒中の病歴、一過性虚血発作、心筋梗塞、および糖尿病を有する患者）におけるCVDを管理するためのスクリーニングおよ