試験集団

のrnai治療薬Patisiran図1。 図1. ランダム化とフォローアップ。

患者は、パティシラン群またはプラセボ群に対して2:1の比率で割り当てられた。 無作為化を受け、パティシランまたはプラセボの少なくとも一つの用量を受けたすべての患者を含む修正された治療意図集団が示されている。 試験レジメンを中止した患者は、最後の予定された用量（週78訪問）の前にレジメンを永久に停止した。 進行性疾患のために試験レジメンを中止した患者は、修正された神経障害障害スコア+7（範囲、0から304、より高いスコアはより多くの障害を示す）であり、ベースラインから少なくとも24ポイント（二つの測定の平均に基づいて）増加し、9ヶ月のベースラインに対して家族性アミロイドーシス多発性神経障害の段階で悪化した。

表1。 表1。 患者のベースラインの人口統計学的および臨床的特徴。

2013年から2016年にかけて、合計225人の患者が2人で無作為に割り当てられた。:1パティシラン（148人）またはプラセボ（77人）を受け取る比率（図1）。 二つのグループは、一般的にベースラインの人口統計学的および臨床的特徴に関してバランスをとっていた（表1）。 V30M変異は、パティシラン群の患者の38％およびプラセボ群の患者の52％に存在し、残りの患者は1の38の他の病原性変異体を有する（補足付録の表S1）。 全体として、126人の患者（56％）が事前定義された心臓亜集団に含まれ、パティシラン群ではより高い割合（61％、プラセボ群では47％と比較して）であった。 全体として、パティシラン群では138人（93％）、プラセボ群では55人（71％）が試験を完了しました（図1）。

薬力学

図2。 図2. Patisiran群とプラセボ群との間の経時的な変化の比較。

パネルAは、patisiran群およびプラセボ群におけるベースラインからの血清transthyretinレベルの経時的な変化の割合を示しています。 9および18か月のtransthyretinの減少の天底はpredoseおよびpostdoseの査定に対応します。 パネルＢは、変性神経障害スコア＋７（ＭＮＩＳ＋７）における最小二乗平均変化を示す。 ベースラインでは、平均mNIS+7は、パティシラン群では80.9（範囲、8.0〜165.0）、プラセボ群では74.6（範囲、11.0〜153.5）であった。 パネルＣは、ノーフォーク生活の質−糖尿病性神経障害（ＱＯＬ−ＤＮ）スコア（範囲、−４〜１ ３ ６；より高いスコアは生活の質の悪化を示す）における最小二乗平均変化を示す。 ベースラインでは、平均ノーフォークQOL-DNスコアは、パティシラン群で59.6（範囲、5.0から119.0）、プラセボ群で55.5（範囲、8.0から111.0）であった。 パネルA～Cでは、σバーは標準誤差を示します。 パネルＤは、１ ８ヶ月後のベースラインからのＭｎｉｓ＋７またはＮｏｒｆｏｌｋ ＱＯＬ−ＤＮスコアの改善（ベースラインからの減少）を有する患者の割合を示す。 ポストホック分析を使用して、ノーフォークQOL-DNスコアの改善のためのオッズ比を計算した。

patisiran群では、血清トランスチレチンレベルの低下は急速であり、18ヶ月にわたって持続した（図2A）。 18ヶ月間の血清transthyretinレベルの中央値の減少は81％（範囲、-38から95）であり、年齢、性別、または遺伝子型にわたって類似していた。

有効性

プライマリエンドポイント

mnis+7のベースラインからの変化は、18ヶ月でプラセボよりもパティシランで有意に低く、多発性ニューロパシー ベースラインにおける平均（±SD）mNIS+7は、パティシラン群では80.9±41.5、プラセボ群では74.6±37.0であった。 18ヶ月では、最小二乗平均（±SE）ベースラインからmNIS+7の変化は-6.0±1であった。7は、プラセボで28.0±2.6と比較した（最小二乗平均差、-34.0ポイント、95％信頼区間、-39.9から-28.1、P<0.001）（図2B）。 Mnis+7に対するパティシランの効果は早くも9ヶ月で見られた。

図3。 図3. Transthyretinレベルの減少とMnis+7のベースラインからの18ヶ月の変化との相関。

分析には、188人の非ミスmNIS+7評価の患者が18月に含まれていました。

治療に対する応答は、パティシラン群全体で広く観察され、患者の74％がプラセボ群の患者の14％と比較して、mNIS+7のベースラインから10ポイント未満の18 処置効果は、ＭＮＩＳ＋７の全てのサブグループおよび成分について有意であった（図４Ａおよび図４Ｂ）。 補足付録のs2およびS3）であり、すべての試験サイトで一貫していた。 ベースラインからのtransthyretinレベルの減少の程度と18ヶ月でのmNIS+7の変化との間に相関が観察された（図3）。

18ヶ月で、パティシランを投与された患者の56％が、プラセボを投与された患者の4％と比較して、mNIS+7の改善（18ヶ月のベースラインからの減少）を有していた（図2D）。 パティシランを受け、mNIS+7の改善がなかった患者（利用可能なデータを有する54人の患者の137人）では、mnis+7のベースラインからの中央値の変化は、プラセボを受け、利用可能なデータを有する51人の患者すべてで観察されたものよりも低かった（それぞれ9.9ポイントの増加および26.5ポイントの増加）。

Secondary End Points

ノーフォークQOL-DNスコアのベースラインからの変化は、18ヶ月でプラセボよりもパティシランで有意に低く、パティシランでの生活の質 ベースラインでは、平均（±SD）ノーフォークQOL-DNスコアは、パティシラン群で59.6±28.2、プラセボ群で55.5±24.3であった。 18ヶ月では、ベースラインからのノーフォークQOL-DNスコアの最小二乗平均（±SE）変化は、パティシランでは-6.7±1.8であり、プラセボでは14.4±2.7であった（最小二乗平均差、-21.1ポイント、95％CI、-27.2～-15.0; P<0.001)(図2C)。 Patisiranを支持する一貫した効果は、すべてのサブグループにわたってNorfolk QOL-DNスコアで認められた（図。 補足付録のs4）。 18ヶ月では、パティシランを投与された患者の51%がノーフォークQOL-DNスコアの改善（18ヶ月でのベースラインからの減少）を示し、プラセボを投与された患者の10%と比較した（図2D）。

表2。 表2. 二次および探索的エンドポイント。

他のすべての二次エンドポイントについて、パティシラン治療に有利な群間の有意な差が観察された（表2）。 ベースラインに対する改善は、10-m歩行試験（パティシランを受けた患者の53％対プラセボを受けた患者の13％）および運動強度（40％対1％）においても見られ、18ヶ月のNIS-弱さ試験によって決定された。 すべての二次エンドポイントについて、パティシランを支持する群間の差は、最初の有効性評価時点（修正されたBMIのための3ヶ月および他のすべてのための9ヶ月）で明らかであった。

探索的エンドポイントを選択

神経障害段階の尺度もパティシランを支持し、ポリニューロパシー障害スコアは安定（96人）または改善（12人）108人の148人（73％）でベースラインから改善した。プラセボ群では、23人の77人（30％）で安定化が起こり、18ヶ月で改善はなかった。 ポリニューロパシー障害スコアが18ヶ月で悪化した患者のうち、パティシラン群の5人中30人（17％）では、プラセボ群の16人中32人（50％）と比較して、複数のレベルの悪化が観察された。

心臓亜集団では、TRANSTHYRETIN心臓アミロイドーシス患者の死亡の独立した予測因子である心臓ストレスの尺度であるNT-proBNPの幾何学的平均ベースラインレベルは、パティシラン群で726.9pg/ミリリットル（変動係数、220.3％）、プラセボ群で711.1pg/ミリリットル（変動係数、190.8％）であった。 18ヶ月では、ベースラインに対する調整された幾何学的平均比は、パティシランで0.89、プラセボで1.97であり（比、0.45;P<0.001）、パティシランに有利な55％の差を表していた。 パティシラン治療はまた、平均左心室壁厚（P=0.02）と縦ひずみ（P=0.02）18ヶ月での有意差を含む、プラセボよりも優れた心臓構造と機能と関連していた（表2）。

安全性

表3. 表3。 安全および副作用。

全体として、各試験群の患者の97％が有害事象を報告し（表3）、その大部分は軽度または中等度の重症度であった。 重篤な有害事象（パティシラン群で28％、プラセボ群で36％）および重篤な有害事象（それぞれ36％および40％）の頻度は、2つの群で類似していた（表3、補足付録の表S2）。 試験レジメンの中止につながる有害事象は、プラセボ（14％）でパティシラン（5％）よりも頻繁に発生し、二人以上の患者で試験レジメンの中止につながった有害事象は、心不全（パティシラン群の二人の患者）および急性腎臓損傷（プラセボ群の二人の患者）であった。 死亡は、パティシラン群の患者（5％）とプラセボ群の患者（8％）で発生した。 死因は本質的に主に心血管であり、遺伝性transthyretinアミロイドーシスの患者で予想されるものと一致していた（補足付録の表S4）。 心臓有害事象（パティシラン群で28％、プラセボ群で36％）、心臓重篤な有害事象（それぞれ14％および13％）、および心不全（それぞれ9％および10％）の発生率は、両群で類似していた。 心臓不整脈の発生率は、プラセボ（19％）よりもパティシラン（29％）で低かった。

プラセボよりもパティシランでより頻繁に発生した一般的な有害事象には、末梢浮腫（30％対22％）および注入関連反応（19％対9％）が含まれていた（表3、補足付録の表S3）。 これらはすべて軽度または中等度の重症度であった。 フラッシングの中等度の注入関連反応のために一人の患者が撤退した。 いずれかの群の患者の少なくとも3％で報告された輸液関連反応の症状は、背中の痛み、紅潮、腹痛、および悪心であった（付録の表S3）;重度または重篤な輸液関連反応は報告されておらず、輸液関連反応の頻度は時間の経過とともに減少した。 血小板数および肝臓または腎臓機能の指標を含む、パティシランに関連する実験室値の臨床的に関連する変化は、試験中に観察されなかった。 オープンラベルエクステンション研究に参加する資格のある187人の患者のうち、186人（99％）が登録されました。