American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine
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オレニトラム（経口トレプロスチニル、プロスタサイクリン類似体）は、2013年に米国食品医薬品局（FDA）によって世界保健機関グループ1肺動脈性高血圧症（PAH）患者の運動能力を改善するために承認され、2014年に市場に発売された。 FDAの承認の基礎となった極めて重要な試験は、PAHの単剤療法としてオレニトラムを使用したプラセボ対照の無作為化臨床試験であった（1）。 この無作為化臨床試験、PAH（FREEDOM-M）の治療のための単独療法としての経口トレプロスチニルは、プラセボ補正された6分の歩行試験距離23mで12週間で統計的に有意な改善を示しました。これは、現場の多くの人が臨床的に関連する距離の変化を下回っていると感じているものです(2)。 FDAの承認はまた意外にもこの提案が根拠がないことを同時に認めている間既に注ぎこまれるか、または吸い込まれたprostanoidのアナログ療法の取り替えと 自己制御された「移行」研究は現在進行中であり、まだ報告されていない。
オレニトラムの使用から利益を得るPAH患者の正確なサブグループは、現時点では不明である。
オレニトラムの使用から利益を得るであろうPAH患者の正確なサブグループは不明である。 他の2つの無作為化臨床試験では、他のPAH特異的血管拡張剤と組み合わせた場合、オレニトラムの利点を示すことができなかった（3、4）（表1）。 直接の試験は行われておらず、行われる可能性は低いが、現在の証拠は、私の意見では、現在利用可能なPAH血管拡張薬のいずれかの代替、代替、または追加と これは私が逸話的に注入されたprostanoid療法が利用できない、こうして有効なバックアップ療法の安全策（外傷または激しい胆嚢炎のような何も口の状態を
| FREEDOM-M*(1) | FREEDOM-C(3) | FREEDOM-C2(4) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| FREEDOM-M*(1) | FREEDOM-C(3) | FREEDOM-C2(4) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| サンプルサイズ | 349（2：1ランダム化） | 350（1：1ランダム化） | 310（1：1ランダム化） | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 修正された治療意図（一次分析を研究） | 228（オレニトラム025 mg tablets) | N/A | N/A | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Control PAH group | Treatment naive | On background ERA and/or PDE5-I | On background ERA and/or PDE5-I | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| PAH etiologies | iPAH/heritable PAH: 75% | iPAH/familial PAH: 66% | iPAH/familial PAH: 65% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| CTD-PAH: 19% | CTD-PAH: 26% | CTD-PAH: 31% | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Female sex, % | 73 | 82 | 78 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Age, yr | 39 | 50 | 51 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Enrollment period | 2006–2011 | 2006–2008 | 2009–2011 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Baseline 6MWD, m | 330 | 346 | 333 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Functional class II /III, % | 33/66 | 21/76 | 26/73 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Study duration, wk | 12 | 16 | 16 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Primary outcome result: placebo-corrected 6MWD change | 23 m (P = 0.0125) | 11 m (P = 0.07) | 10 m (P = 0.089) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Secondary outcomes results | •Combined 6MWD/Borg dyspnea index: favorable (P = 0.0497) | •Dyspnea–fatigue index: favorable (P = 0.01) | •Borg dyspnea index: no difference | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| •Borg dyspnea index: no difference | •Borg dyspnea index: no difference | •Clinical worsening: no difference | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| •Clinical worsening: no difference | •Clinical worsening: PAHの症状：差なし | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| •PAHの症状：差なし | •WHO機能クラスの変化：差なし | •WHO機能クラスの変化：差なし | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| •臨床悪化：差なし | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| •pahの徴候と症状：差なし | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| •who機能クラスの変化: 差はない | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 研究グループで到達した最大経口トレプロスチニル投与量の平均（mg、±SDが報告されている場合） | 3.4±1.9BID | 3.0mg BID | 3.1±1.9BID | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| その他のコメント | 患者の71％がアジア人であった | 57％および29％患者のうち、それぞれ0.5mgおよび0.25mgの錠剤にアクセスできた（残りのトレプロスチニル経口投与量は1mgであった） | すべての患者は0.25mgの錠剤にアクセスできた。 0.125mgのタブレットは調査の登録の開始の後のほとんどの中心にしばらく利用できるようにされました。 |
略語の定義：6MWD=6分徒歩テスト距離;ERA=エンドセリン受容体拮抗薬;BID=一日二回;CTD=結合組織疾患関連;iPAH=特発性肺動脈高血圧;N/A=該当しない;PAH=肺動脈高血圧;PDE5-I=ホスホジエステラーゼ5型阻害剤;who=世界保健機関。
太字は、結果が経口トレプロスチニルの使用を支持したことを示しています。 斜体は結果が口頭treprostinilと偽薬間の相違を示さなかったことを示します。
*オレニトラムの米国食品医薬品局の承認の基礎となった重要な試験。さらに、オレニトラムを承認することは、特にPAHおよび他の孤児性疾患に対するFDAによる薬物承認の基準についての疑問を提起する。 FDAによって二度拒否された後、オレニトラムは、その後、私が圧倒的な証拠として見るものに基づいて承認されました（表1）。
医学的にプロスタノイド類似体の資格を持っているが、何らかの理由で注入（または吸入）療法を受けることができず、他の経口療法（すなわち、エンドセリン受容体拮抗薬およびホスホジエステラーゼ-5阻害剤またはグアニル酸シクラーゼ刺激剤）で最大化されていた患者にオレニトラムを使用することは理にかなっているかもしれないが、そのような使用からの利益は理論的であり、それを支持する確かな証拠はない。
オレニトラムの使用に関する一つの議論は、FREEDOM-C（3）によって示唆されているように、より低い用量にアクセスできる患者に有効であり、したがって、薬物を許容し、より高く、おそらくより効果的な用量を達成する可能性が高いということである。 しかし、私はサブグループ分析（5）に対して注意し、FREEDOM-C2の結果はこの議論（4）を打ち消す（表1）、より低いオレニトラム開始用量の利用可能性は、実際には研究の中立的な結果を変化させなかったからである。
フリーダム研究の結果を説明する可能性のある他の反論には、試験で達成された総用量が十分に高くなかったこと、および試験が進行中であったため、肺高血圧センターは後になるまで複雑なアップ滴定レジメンで十分な経験を得られなかったことが含まれる（市販後の一日三回の投与を含む）。 私の意見では、これらの主張は、有効ではあるが、ハードエビデンスカテゴリではなく、仮説生成カテゴリに分類される。
オレニトラムの使用の潜在的なリスクには、他のPAH薬を文書化された有効性に置き換える潜在的な乱用、注入プロスタノイドの使用経験のあるセンターへの紹介の遅延につながる偽の安心、社会への財政的コスト、元の用量でオレニトラムを中止および/または突然再開する危険性を過小評価する私の逸話的な観察、緊急事態の場合のバックアップとして注入プロスタノイドの可用性を持たないプロバイダーおよびセンターによる潜在的な使用、およびFDAの薬物承認の許容できないほど低いしきい値の優先順位を設定することが含まれる。 孤児の病気。 PAHにおけるオレニトラム使用のこの要約された（実際の）リスクおよび（未検証の）利益率に関するものである。
私の意見では、オレニトラムは、Nesiritideが十年前（6）であった場所と同様に立っており、最小限の有効性要件を満たすことなく、同時にPAH患者を他の十分に確立された有効な治療法から奪う可能性がある。 肺高血圧症のコミュニティは、OrenitramがNesiritideとは異なる運命を持っていることを期待しており、より多くの臨床試験データを保留しています。 効果があり、十分容認された口頭prostanoidのアナログ療法を持っていることはずっと肺の高血圧のコミュニティのための夢です。 残念ながら、私の意見では、私たちはまだそこにいません。
| Jing ZC、Parikh K、Pulido T、Jerjes-Sanchez C、White RJ、Allen R、Torbicki A、Xu KF、Yehle D、Laliberte K、et al。 肺動脈性高血圧症の治療のための経口トレプロスチニル単独療法の有効性および安全性：無作為化比較試験。 循環2013;127:624-633. | |
| マタイSC、Puhan MA、ラムD、賢明なRA。 肺の幹線高血圧の患者のための6分の歩行テストの最低の重要な相違。 Am J Respir Crit Care Med2012;186:428-433.
Abstract,Medline,Google Scholar
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| Tapson VF,Torres F,Kermeen F,Keogh AM,Allen RP,Frantz RP,Badesch DB,Frost AE,Shapiro SM,Laliberte K,et al. 背景のendothelinの受容器の反対者やホスホジエステラーゼのタイプ5抑制剤療法（自由Cの調査）の患者の肺の幹線高血圧の処置のための口頭treprostinil:無作為化された チェスト2012;142:1383-1390.
Crossref,Medline,Google Scholar
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| Tapson VF,Jing ZC,Xu KF,Pan L,Feldman J,Kiely DG,Kotlyar E,McSwain CS,Laliberte K,Arneson C,et al.;フリーダム-C2研究チーム。 背景のendothelinの受容器の反対者およびホスホジエステラーゼのタイプ5抑制剤療法（自由C2調査）を受け取っている患者の肺の幹線高血圧の処置のため チェスト2013;144:952-958.
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