免疫チェックポイント阻害剤は、多くの癌治療レジメンの不可欠な部分となっており、多数の免疫療法剤が積極的な前臨床開発および臨床試験に投入されるにつれて、その重要性は高まり続けている。 臨床的に承認された免疫療法剤の大部分は、細胞傷害性Ｔリンパ球抗原４（ＣＴＬＡ−４）、プログラム死１受容体（ＰＤ−１）、またはプログラム死リガンド１（ＰＤ−Ｌ１）の治療的遮断によるＴ細胞活性化の調節に基づいている。

免疫療法の肯定的な治療効果は、悪性黒色腫、腎細胞癌、ホジキンリンパ腫、非小細胞肺癌（NSCLC）、頭頸部扁平上皮癌、結腸癌、卵巣癌、尿路上皮癌の治療で実証されており、部分的に患者の生存率が大幅に改善されている。 強力かつ肯定的な治療効果にもかかわらず、免疫チェックポイント阻害剤は、腫瘍サイズの減少、混合応答、または病変サイズの増加および/または腫瘍 さらに、免疫療法の初期化後の過剰増殖は、治療前の状態と比較して腫瘍増殖速度の２倍以上の増加として記載されている。 さらに、免疫療法関連肺炎、大腸炎、hypohysitis、甲状腺炎、膵炎、関節炎などの免疫関連有害事象は、様々な免疫療法中に観察することができました。

偽作用および免疫関連の有害事象の頻度は、原発性疾患部位、特定の免疫療法剤および薬物の組み合わせの使用に応じて、非常に可変である。 Wolchok et al.、イピリムマブ（抗CTLA-4）下の悪性黒色腫における偽作性が明らかになり、その後の治療応答は進行性患者の約13％で起こることが明らかになった。 Hodi et al. 検査された患者の約8％におけるニボルマブ（抗PD-1）治療による偽作用が報告された。 Ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ（抗ＰＤ−１）に関しては、Ｈｏｄｉ ｅ ｔ ａ ｌ． 進行した悪性黒色腫の患者は、約5％で早期偽進行（12週目に腫瘍負担が25％以上増加し、その後のフォローアップで進行性疾患として確認されなかった）、約3％で後期偽進行（12週目以降の画像評価で腫瘍負担が25％以上増加し、その後のフォローアップで進行性疾患として確認されなかった）を示し、総偽進行率は約7％であることが示された。 黒色腫と比較して、他の腫瘍実体の偽形成に関するデータはまばらであるが、依然として偽形成率が低いことを示している。 非小細胞肺癌（NSCLC）偽進行率は進行の0-3.2％を占めると報告されたが、腎細胞癌および膀胱癌については、それぞれ約1.8および1.5％であると報告された。 同様に、頭頸部の扁平上皮癌の偽形成率は約2％であることが報告された。 しかし、これらすべてのデータは、腫瘍サイズの増加が、偽進行よりもむしろ真の腫瘍進行である可能性が高いことを示している。 しかし、実際の偽作用を有する一部の患者は、免疫療法を継続することにより、全体的な転帰利益を有する（図１ ０Ａ）。 1).

転移性肺癌患者における偽作用の例。 標的病変：肺癌の最初の増加の後、病変はその後の収縮を示した。 非標的病変：心膜リンパ節の初期増加。 新しい測定可能な病変: 最初のフォローアップでは、次の検査で減少した新しい直腸周囲軟部組織病変（17mm）。 新しい測定不可能な病変：さらに小さな新しい脾周囲病変（9mm）が4ヶ月後に完全に消失した

“固形腫瘍における応答評価基準”（RECIST1.1）を用いた古典的な細胞増殖抑制性および細胞傷害性腫瘍治療の放射線反応評価は、多数の臨床研究で成功しており、RECIST1で検証されている。図1は、固形腫瘍において現在適用されている最も頻繁な応答基準を表す。 しかし，免疫療法における治療応答の評価に関しては，非定型応答パターンが応答状態の誤った決定につながる場合があることが示された。 以前に潜在的な腫瘍病変の測定可能な病変の増加または検出の場合、RECIST1.1は、潜在的な偽作用および免疫療法の長期的な有効性を認識することが 重要な腫瘍増殖および/または新たに検出可能な腫瘍病変は、一般的にrecist1.1に基づいて進行性疾患（PD）として分類されるので、これは治療の誤った終

iRECIST基準

免疫療法下での偽作用の場合におけるRECIST1.1のこの制限に対処するために、Wolchok et al. 2009年にWHO基準に基づいた”免疫関連応答基準”（irRC）を初めて開発した。 2013年と2014年に、二次元irRCは一次元irRECIST（免疫関連RECIST）基準に適応されました。 ＩＲＲＣおよびＩＲＲＥＣＩＳＴによれば、新たに測定可能な腫瘍病変を標的病変の合計に加え、有意な増加（ＩＲＲＣ≧２ ５％；ＩＲＲＥＣＩＳＴ≧２ ０％）のみが腫瘍進行（ＩＰＤ＝「免疫関連進行性疾患」）の決定をもたらす。 これらの基準、特にＩＲＲＣに関する批判の１つの点は、測定不可能な腫瘍病変（すなわち、非標的病変）が腫瘍の進行に寄与しなかったことであった。 さらに，偽プログラミング後に安定またはわずかなサイズ減少の場合には，ｉｒｒｃおよびｉｒｒｅｃｉｓｔに従ってｉｐｄが確認された。 その後の数年間で、irRCとirRECISTの様々な解釈が提案されており、どの応答評価プロトコルが利用されたかに応じて、異なる研究間に多くの矛盾が生じています。 この問題に対処するために、公式のRECISTワーキンググループ（http://www.eortc.org/recist）は、臨床試験における免疫療法への応答を評価するための新しいiRECISTガイ

iRECIST–それを行う方法

irecistで使用される腫瘍病変を測定可能または非測定可能として定義し、腫瘍応答を評価する基本原則は、RECIST1.1から変更され 最も重要な変化は、最初のサイズの増加後に「未確認」腫瘍の進行を確認または撤回するための追加のフォローアップの導入である。 RECIST1.1と同様に、iRECISTは主にコンピュータ断層撮影（CT）と磁気共鳴イメージング（MRI）の使用に基づいていますが、悪性黒色腫に臨床的に目に見える表在性病変 コントラスト強化されたCTまたはMRI検査は、高度の再現性を達成するために、スライスの厚さが≤5mmであることが好ましい。 その後のフォローアップ検査中の再現性が高いため、横方向（軸方向）の向きが好まれるかもしれないが、脊髄の転移などのいくつかの腫瘍の位置には矢状または冠状の向きが好まれるかもしれない。 ただし、後続のフォローアップ時には、同じスライスの向きを維持する必要があります。 一般に、軟部組織病変は軟部組織窓で測定され、肺組織窓では肺病変が好ましいべきである。 しかしながら、いくつかの場合において、軟部組織窓における肺病変の測定は、例えば、隣接する肺血管または無気肺の存在下で優先され得る。 超音波検査または「低用量」のfdg-PET/CTをコントラスト増強取得なしに単独で使用することは許可されていません。 病変のFDG陽性などの機能的イメージング情報は、RECIST1内でさらに考慮することができます。完全な応答（iCR）または進行性疾患（iPD）の決定を支持するために、代謝応答の分類は行われない。

ベースライン評価

ベースライン検査は、可能な限り免疫療法の開始に近いところで行われることになっています;ほとんどの研究では、ベースラインスキャンと治療開始の間の最長許容可能な間隔は4週間です。 ベースラインでは、iRECISTをRECIST1.1と同様に使用して、標的病変および非標的病変を定義することによって総腫瘍負荷を決定する。 その目的のために、測定可能および非測定可能な標的病変（Ｔ Ｌ）と非標的病変（非Ｔ Ｌ）との間で区別がなされる（図１ ０Ａ）。 2) .

Irecistによるベースラインおよびフォローアップ評価に関する概略的な概要

原則として、最小長軸直径（LAD）≤10mm（または少なくとも二重スライスの厚さ）を有するすべての測定可能な固形腫瘍症状、短軸径（ｓａｄ）≧１ ５ｍｍの結節性病変および表面限局性腫瘍病変≧１ ０ｍｍの臨床的測定（巻尺を用いて写真的に文書化）を標的病変と定義することができる。 これらの潜在的な標的病変のうち、RECIST1.1に類似して、患者あたり最大5つの病変をiRECIST内で決定することができ、そのうち臓器あたり最大2つの病変を標的病変と定義することができる。 肺や腎臓などの対になった器官、および骨格系やリンパ節系などの器官系は、最大2つの標的病変を定義することができる器官群として理解される。 選択された標的病変の個々の定量的測定結果は、ベースライン標的合計として記録され、文書化される。 このベースライン合計直径は、疾患の測定可能な次元における任意の客観的な腫瘍退行または進行をさらに特徴付けるための参照として使用される。

非標的病変は、再現性の十分な量で測定することができない可能性のある病変である、例えば。

非標的病変は、再現性の十分な量で測定するこ 固形腫瘍病変<10mm、SADが10-14mmのリンパ節metastases、浸潤性臓器metastases、癌性リンパ管炎、悪性胸膜および心膜滲出液または腹水などの高度に変化する分布パターン これらの非ＴＬに加えて、カテゴリー ＴＬに対して選択されていない他の全ての潜在的測定可能な標的病変もまた、非ＴＬカテゴリーに追加される。 一つの器官のいくつかの腫瘍病変は、”多発性肺metastases”または”びまん性肝metastasis”のような一つの器官群に結合することができる。 非TLは定性的に「存在」として文書化されており、定量的なサイズまたは絶対数の特定の指示を必要としません。 この手順は、無数の転移の場合に完全な病変の文書化を保証することを意図しています。

RECIST1.1によると、骨病変、嚢胞性病変、および以前に局所療法で治療された病変に関する具体的な推奨事項があります。 まず、10mm以上の測定可能な軟部組織成分を有する骨溶解性骨病変または混合溶解性-芽球性病変をTLとみなすことができる。 しかし、骨芽細胞性骨病変は非ＴＬを表す。 第二に、嚢胞性転移病変≥10mmはTLとして考えることができます。 しかし、非嚢胞性TLが同じ患者に存在する場合、これらが好ましいはずである。 最後に、放射線療法や生検などの事前の局所治療を伴う病変は、その後明らかな腫瘍進行が示されていない限り、通常は標的病変とみなされるべきでは

フォローアップ

iRECISTには、6-12週間ごとの定期的なフォローアップ応答評価が推奨されます。 IRECISTフォローアップモニタリング中、RECIST1.1に沿って、ベースラインで定義されたすべてのTLを定量的に再測定し、すべての非TLを定性的に再評価する必要が 2). 新しいフォローアップでのＴＬの最大直径の測定は，病変またはスライス位置内での測定の前の方向とは無関係であるが，常に同一のスライス方向である。 標的病変が測定するには小さすぎるがまだ可視であると報告された場合、デフォルト値5mmを使用することができる。 まれなケースでは、標的病変が二つの別々の病変に分割される場合、病変の別々の測定値は、標的病変の合計のために一緒に加算されるべきである。 標的病変が合体して放射線学的に分離できなくなった場合は、合体病変の最大最長直径を提供し、他の病変は0mmで注意する必要があります。 非常に効果的な処置の下でほとんどの場合それらは決して十分に消えないし、生理学的なサイズにだけ縮まりません。 リンパ節はSADが<10mmになると腫瘍がないとみなされますが、サイズが9mmから11mmにわずかに増加した場合に進行を誇張しないために、その後のすべてのフォローアップで測定を記録する必要があります。 同様に、フォローアップ時に10mmを超えるサイズ増加をもたらす非TLは非TLのままですが、非標的疾患の全体的なレベルが大幅に悪化した場合には「明確な進行」の資格があります。

測定可能なTLに関しては、目標病変の合計の比例変化は、Change in=((∑Follow-up-∑Baseline/∑Nadir)/∑Baseline/∑Nadir)*100の式で計算することができます。

測定可能なTLに関しては、目標病変の和の比例変化は、=((∑Follow-up-∑Baseline/∑Nadir)/∑Baseline/∑Nadir)* 参照として、研究で最小の目標合計、いわゆる天底を取り、それが研究で最小の合計である場合、ベースラインターゲット合計である可能性があります。非TLは、「存在」、「消失」、または「明確な進行」のいずれかとして、定性的に、すなわち視覚的に評価される。

非TLは、「存在」、「消失」、または「明確な進行」のいず 非TLの”明確な進行”を決定することを検討する際には、他のすべての病変が強くまたは完全に反応していても、”進行性疾患”の分類を必然的に意味するので、全腫瘍負荷は常に比例して考慮され、慎重に秤量されるべきである。 疑いがある場合は、責任ある腫瘍専門医に相談する必要があります。

RECIST1とは対照的に。1、新しい腫瘍病変が定性的に考慮され、直接”進行性疾患”と研究の終わりを示す場合、iRECIST内では、それらは新しい測定可能な病変と非測定可能な病変に IRECIST内の新しい腫瘍病変も腫瘍進行として分類されますが、この進行は最初は”未確認進行性疾患”（iUPD）としてカウントされ、4-8週間後に専用の早期フォローア 新しい測定可能または非測定可能な腫瘍病変として分類するために、適用される基準は、患者ごとに最大5つの測定可能な新しい標的病変および臓器ごとに2つのベースライン検査と同じであり、最初の発生時に別々のグループとして測定され、すべての新しい測定可能なTLの合計積が決定される。 新しい非測定可能な病変は、ベースラインでの非TLと同様に定性的に文書化される。 以前に未検査の身体領域で初めて診断された腫瘍病変も、RECIST1.1に沿って”新しい病変”として分類される。 この手順の背後にある理論的根拠は、新しい腫瘍病変の検出につながる以前に検討されていない領域へのイメージングの拡張は、通常、新しい臨床症状

新しい不明瞭な病変の場合、例えば その小さなサイズのために、この病変は、好ましくは”発見”として注目されるべきであり、治療を継続すべきであり、それが本当に新しい疾患を表すかど 再検査で新しい腫瘍病変が確認された場合は、病変が最初に検出されたときの最初のスキャンの日付を使用して進行を宣言する必要があります。

治療への応答

iRECISTによる全体的な応答は、TLと非TLの変化の組み合わせ、ならびに新しい測定可能および測定不可能な腫瘍病変の検出およ 免疫療法の文脈における客観的応答（免疫関連の接頭辞”i”を有する）は、TLおよび非TLの完全な消失を記述する完全応答（iCR）に区別される。

• 完全応答（iCR）。 すべてのリンパ節のサイズは非病理学的でなければなりません（<10mm IN SAD）。TLの腫瘍負荷がベースラインと比較して≥30％減少した場合、またはTLの完全寛解の場合には、一つ以上の非TLをまだ区別することができる場合に発生する部分応答（iPR）。iCRまたはiPRの基準が満たされず、腫瘍の進行が存在しない場合に決定される安定性疾患（iSD）。

• 安定性疾患（iSD）は、iCRまたはiPRの基準が満たされな

腫瘍の進行の場合、および臨床的に安定した患者における真の腫瘍の進行と偽の進行との分化を容易にするために、iRECISTは最初に決定することを提:

• 未確認進行性疾患（iUPD）は、すべてのTLの合計が最低Tlの合計（Nadir）を持つ時点と比較して少なくとも≥20％（ただし少なくとも≥5mm）増加するか、非TLの明確な進行、または新しい測定可能および/または測定不可能な腫瘍病変の発生によるものである。この最初に確認されていない腫瘍の進行は、次のフォローアップによって確認される可能性があります。

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• 確認された進行性疾患（iCPD）は、目標合計のさらなる進行（≧5mm）、または非TLのさらなる進行、および/または新しい測定可能で測定不可能な病変の数ま

iUPDの場合、定期的に推奨される6-12週間の時間間隔とは対照的に、潜在的な偽形成の再評価および診断のフォローアップは、4-8週間後に早期に行 腫瘍の進行が確認されず、TL、非TLおよび新しい病変が変化しない場合は、”iUPD”状態を維持し、8、16および24週間後に定期的なスケジュールに従って後続のフ さらに、腫瘍負担が20％以上減少する場合、これはiSDとみなされるべきであり、30％未満減少する場合、これはiPRとみなされるべきである。 腫瘍病変が完全に消失した場合、iUPDの後でさえもiCRが存在する。

しかし、iRECISTでは、腫瘍進行の第一段階（iUPD）での免疫療法の継続を慎重に検討することが明らかに推奨されています。 この決定は、患者および参照医師の両方と批判的に徹底的に議論され、主観的な安定した腫瘍疾患または臨床的に疑われる偽作用の場合にのみ行われるべきである。 潜在的に治癒的な治療アプローチの新しい病変は、より頻繁な進行性疾患からのまれな偽形成のより信頼性の高い分化を可能にし、患者がもはや物理的な悪化のためにそれを容認しないかもしれない前に腫瘍療法の早期修正を開始することができるようにするために生検することができます。 生検が技術的に実行可能ではないか、または有意に増加したリスクでのみ実行可能である場合、この期間中に主観的に安定した腫瘍患者における4-8

RECIST1.1によると、RECISTワーキンググループは、代謝および/または機能イメージング応答パラメータの実装を推奨するのに十分なデータがあるとは考えていません。 例外は、フォローアップ時の陽性FDG-PETがCTによって確認された疾患の新しい部位に対応する場合、進行の決定の補助としてのFDG-PET画像化の使用である。 しかし、実際の文献は、PET/CTによる偽進行からの真の進行の非侵襲的分化を支持していない。iRECISTの場合、最良の総合的応答（iBOR）は、免疫療法の開始から試験治療の終了までに記録された最良の時間点応答である。

iRECISTの場合、irecistの場合、irecistの場合、irecistの場合、 iUPDは、iSD、iPR、またはiCRの後続の最良の全体的な応答を上書きしません。