末梢神経系edit

侵害受容に関与した結果、TRPV1は疼痛軽減剤（鎮痛剤）の開発の標的となっている。 三つの主要な戦略が使用されている：

TRPV1UseEdit

TRPV1受容体は、生物が温度変化をどのように感知できるかを測定するのに有用である。 実験室で受容器はそれらに周囲温度の相違を検出する無力を与えるマウスから取除かれるかもしれません。 薬剤分野でこれは炎症性無秩序か厳しい非常に熱い苦痛の患者に苦痛なしで直るチャンスを与える熱受容器の妨害を可能にします。 TRPV1受容体の欠如は、熱が十分な大きさの大部分の生物を殺すことができるので、発達中の脳を垣間見ることができるので、この除去プロセスは、熱を感知することができないことが生物の生存性に有害であり、これをヒトの熱障害に変換する可能性があることを研究者に示している。

拮抗薬Edit

拮抗薬はTRPV1活性をブロックし、痛みを軽減する。 同定された拮抗薬には、競合拮抗薬のカプサゼピンおよび非競合拮抗薬のルテニウムレッドが含まれる。 これらの薬剤は、全身的に適用される場合に有用であり得る。 多くのTRPV1拮抗薬は、製薬会社によって開発されています。 TRPV1拮抗薬はラットの炎症性およびneuropathic苦痛モデルからの侵害受容の減少で効力を示しました。 これは、TRPV1がヒトにおけるカプサイシンの唯一の受容体であるという証拠を提供し、TRPV1受容体に作用する薬物は、多発性硬化症、化学療法、または切断に関連する神経障害性疼痛、ならびに変形性関節症などの損傷組織の炎症反応に関連する疼痛を治療するために使用することができる。

これらの薬物は、治療適用への挑戦である体温（温熱療法）に影響を与える可能性があります。

例えば、ＴＲＰＶ１アンタゴニストＡＭＧ−９ ８ １ ０を適用したラットにおいて、一時的な温度上昇（約４ ０分間、約１℃、約４ ０分間、ベースラインに戻る）を測定した。 体温調節におけるTRPV1の役割は、ここ数年で浮上している。 体温の軽度の上昇（温熱療法）を引き起こすTRPV選択的拮抗薬の数に基づいて、TRPV1はin vivoで緊張的に活性であり、体に”自分自身を冷やす”ように伝えることに これらの信号がなければ、体は過熱します。 同様に、これは発汗を引き起こすカプサイシン（TRPV1アゴニスト）の傾向を説明する（すなわち：体温を低下させる信号）。 最近の報告では、tonically活動的なTRPV1チャネルが内臓にあり、体温に対する進行中の抑制の効果を保つことが分られました。 最近、TRPV1の主な機能は体温維持であることが提案された。 実験では、trpv1遮断がげっ歯類およびヒトを含む複数の種の体温を上昇させることが示されており、TRPV1が体温維持に関与していることが示唆され 2008年、高選択性TRPV1アンタゴニストであるAMG-517は、温熱療法の原因のために臨床試験から脱落した（-38.3℃の平均増加は1日目に最も強かったが、2-7日目に減衰した。 別の分子、SB-705498も診療所で評価されたが、体温に対するその影響は報告されなかった。 我々はtrpv1のモダリティ特異的アゴニズムの理解を高めるように、TRPV1を標的とする次世代治療薬は、サイドステップ温熱療法の可能性を持っている さらに、少なくとも二つの兆候またはアプローチのために、これは二次的な問題である可能性があります。 治療的アプローチ（例えば、鎮痛における）がアゴニスト媒介脱感作である場合、拮抗薬の効果の温熱効果は関連性がない可能性がある。 二次的に心不全のような厳しい条件の処置のためのTRPV1反対のような適用で、温熱療法がbctc、SB-366791またはAMG-9810と扱われた心不全のげっ歯類モデルで観察されなかったが、穏やかな温熱療法と受諾可能なトレードオフがあるかもしれません。 そのリン酸化によるTRPV1タンパク質の翻訳後修飾は、その機能のために重要です。 NIHから発表された報告は、TRPV1のCdk5媒介リン酸化は、そのリガンド誘導チャネル開口部のために必要であることを示唆している。

アゴニスト

TRPV1は、天然源からの多数のアゴニストによって活性化される。 カプサイシンやレジニフェラトキシンなどのアゴニストはTRPV1を活性化し、長期間の適用時にTRPV1活性を低下させ（脱感作）、有害な刺激への曝露後の炎症分子のTRPV1媒介放出のその後の減少を介して痛みの緩和につながる。 アゴニストは、種々の形態で、一般に貼付剤または軟膏として、痛みを伴う領域に局所的に適用することができる。 多数のカプサイシン含んでいるクリームはカプサイシン（0.025-0.075%）の低い集中を含んでいる店頭に利用できます。 これらの調製物が実際にTRPV1脱感作につながるかどうかは議論されている。 より高いカプサイシン濃度（最大10％）を含む新規製剤は、臨床試験中である。 8%のカプサイシンのパッチは最近30分の処置が皮でTRPV1含んでいるニューロンの退行を引き起こすことによって3か月までanalgesiaを提供できることを示す証拠を支持して臨床使用のために利用できるようになりました。 現在、これらの処置は鎮痛性の効果を維持するために規則的な（まれではあるが）スケジュールで再投与されなければなりません。

脂肪酸代謝物編集

多価不飽和脂肪酸の特定の代謝産物は、TRPV1依存性の方法で細胞を刺激することが示されている。 リノール酸の代謝産物としては、１ ３（Ｓ）−ヒドロキシ−９Ｚ、１ １Ｅ−オクタデカジエン酸（１ ３（Ｓ）−ＨＯＤＥ）、１ ３（Ｒ）−ヒドロキシ−９Ｚ、１ １Ｅ−オクタデカジエン酸（１ ３（Ｒ）−ＨＯＤＥ、９（Ｓ）−ヒドロキシ−１ ０（Ｅ）、１ ２（Ｚ）−オクタデカジエン酸（９（Ｓ）−ＨＯＤＥ）、９（Ｒ）−ヒドロキシ−１ ０（Ｅ）、１ ２（Ｚ）−オクタデカジエン酸（９（Ｓ）−ＨＯＤＥ）、９（Ｒ）−ヒドロキシ−１ ０（Ｅ）、１ ２（Ｚ）−オクタデカジエン酸（１ ３（Ｓ）−ＨＯＤＥ）、１ ３（Ｒ）−ヒドロキシ−１ ０（Ｅ）、１ ２（Ｚ）−オクタデカジエン酸（１ ３（Ｓ）−ＨＯＤＥ）、１ ３（Ｒ）−ヒドロキシ−１ ０（Ｅ）、（ｚ）−オクタデカジエン酸（９（Ｒ）−ｈｏｄｅ）、およびそれらのそれぞれのケト類似体、１ ３−ＯＸＯＯＤＥおよび９−ＯＸＯＯＤＥ（直接作用に関する１ ３−ＨＯＤＥおよび９−ＨＯＤＥの節を参照）は、末梢および中枢マウ 報告は、例えば、最も強力なもの、9（S）-HODE、少なくとも10マイクロモル/リットルを必要とすると、これらの代謝産物の効力に同意しない。 またはげっ歯類ニューロンのTRPV1を活動化させる10のnanomoles/リットルの生理学的な集中。 これらの代謝産物の活動のTRPV1依存性は、TPRV1との直接の相互作用を反映しているように見える。 アナンダミドと比較してTRPV1の比較的弱いアゴニストが、これらのリノール酸代謝産物は、げっ歯類の痛み知覚を仲介するTRPV1を介して作用し、気道上皮細胞に傷害を引き、それによってマウスおよびおそらくヒトの喘息疾患に寄与することが提案されている。 Certain arachidonic acid metabolites, including 20-hydroxy-5Z,8Z,11Z,14Z-eicosatetraenoic acid (see 20-Hydroxyeicosatetraenoic acid) and 12(S)-hydroperoxy-5Z,8Z,10E,12S,14Z-eicosatetraenoic acid (12(S)-HpETE), 12(S)-hydroxy-5Z,8Z,10E,12S,14Z-eicosatetraenoic acid (12(S)-HETE (see 12-HETE), hepoxilin A3 (i.e. 8R/S-hydroxy-11,12-oxido-5Z,9E,14Z-eicosatrienoic acid) and HxB3 (i.e. 10R/S-hydroxy-11,12-oxido-5Z,8Z,14Z-eicosatrienoic acid) likewise activate TRPV1 and may thereby contribute to tactile hyperalgesia and allodynia (see Hepoxilin#Pain perception).

マウス、モルモット、ヒトの組織およびモルモットを用いた研究では、別のアラキドン酸代謝産物であるプロスタグランジンE2が、プロスタグランジンEP3gタンパク質共役受容体を介して作用し、咳応答を誘発することが示されている。 その作用機序は、おそらく間接的な機構による、ＴＲＰＶ１（ならびにＴＲＰＡ１）受容体の活性化および／または感作を含む。 EP3受容体（rs11209716）の遺伝的多型は、ヒトにおけるACE阻害剤誘発性咳と関連している。レゾルビンE1（rve1）、Rvd2（resolvinsを参照）、ニューロプロテクチンD1（NPD1）、およびmaresin1（Mar1）は、オメガ3脂肪酸、エイコサペンタエン酸（Rve1）またはドコサヘキサエン酸（rvd2、NPD1、およびMar1）の代謝産物である。

これらの代謝産物は、動物モデルおよびヒトにおける多様な炎症反応および疾患を解決するために機能する代謝産物の特殊化された前駆体メディエーター（SPMs）クラスのメンバーであり、提案されている。 これらのSpmはまた、動物モデルにおける様々な炎症に基づく原因から生じる疼痛知覚を減衰させる。 彼らの痛みを抑える効果の背後にあるメカニズムは、TRPV1の阻害を含み、おそらく（少なくとも特定の場合には）間接的な効果によって、ニューロンまたは近 ＣＭＫＬＲ１、ＧＰＲ３ ２、ＦＰＲ２、およびＮＭＤＡ受容体は、これらのＳｐｍがＴＲＰＶ１を下方調節し、それによって疼痛知覚を調節するために作動する受容体であると提案されている。

脂肪酸コンジュゲートedit

n-アラキドノイルドパミン、カプサイシンに構造的に類似したヒトCNSに見られるエンドカンナビノイドは、約50nMのEC50でTRPV1チャネルを活性化する。別の内因性アゴニストであるN-オレイル-ドーパミンは、36NmのKiでヒトVR1に結合する。

n-オレイル-ドーパミンは、36NmのKiでヒトVR1に結合する。

別のエンドカンナビノイドアナンダミドもTRPV1受容体に作用することが示されている。

AM404—パラセタモール（アセトアミノフェンとしても知られている）の活性代謝産物—アナンダミド再取り込み阻害剤として機能し、COX阻害剤も強力なTRPV1アゴニストとして機能する。

植物生合成カンナビノイドcannabidiolはまた、TRPV1受容体の”直接的または間接的な活性化”を示す。 TRPV1は、それぞれ感覚および脳ニューロンにおけるCB1受容体およびCB2受容体と共局在し、CBN、CBG、CBC、THCV、およびCBDVのような他の植物カンナビノイドもこのイ また、ミルセンなどの大麻二次代謝物の非カンナビノイド成分がTRPV1を活性化するという証拠もある。

中枢神経系edit

TRPV1はまた、中枢神経系で高レベルで発現され、痛みだけでなく、不安などの他の状態の治療の標的として提案されている。さらに、TRPV1は、海馬の長期シナプスうつ病（LTD）を仲介するように見えます。 LTDは、記憶形成を助ける反対の長期増強（LTP）とは異なり、新しい記憶を作る能力の低下に関連している。 多くのシナプスで発生するLTDとLTPの動的パターンは、メモリ形成のためのコードを提供します。 活動の低下を伴うシナプスの長期的なうつ病およびその後の剪定は、記憶形成の重要な側面である。 ラットの脳スライスでは、熱またはカプサイシンによるTRPV1の活性化はLTDを誘導し、カプサイシンはLTDを誘導するカプサイシンの能力をブロックした。 脳幹（孤独な地域の核）では、TRPV1は正常な温度で活動的、苦痛な熱のTRPV1応答からそれ故にかなり明瞭であるunmyelinated頭蓋の内臓の求心性解放プロセスからのグルタミン酸塩の非同期および自発の解放を制御する。 したがって、おそらくてんかんの治療として、中枢神経系におけるTRPV1の調節に治療的可能性がある可能性がある（TRPV1はすでに疼痛緩和のための末梢神経系の標的である）。