Ik heb me lang afgevraagd over MammaPrint, en waarom het zo onderbenut wordt in de Verenigde Staten. Deze moleculaire tool, een 70-gen borstkankertest door Agendia, voorspelt de kans op herhaling van een tumor in een vroeg stadium. MammaPrint wordt sinds 2005 op de markt gebracht. Het kreeg zijn eerste FDA goedkeuring in 2007. Maar weinig Amerikaanse oncologen bestellen deze test.

*Het idee achter MammaPrint – en haar belangrijkste concurrent, OncotypeDx-is om patiënten met borstkanker in een vroeg stadium de toxiciteit en kosten van onnodige behandeling te besparen. Als de test accuraat is, moet een persoon met borstkanker en een laag risico score in staat zijn om chemotherapie te vermijden zonder haar overlevingskansen in gevaar te brengen. Elk van deze tests, die genuitdrukking in tumors meten, zou traditionele, klinische beoordeling van risico van herhaling kunnen vervangen of aanvullen.tijdens de jaarlijkse bijeenkomst van de American Association for Cancer Research (AACR) in New Orleans van deze week presenteerden onderzoekers nieuwe gegevens over MammaPrint uit de MINDACT-studie. De grote, prospectieve en multicenter studie die in Europa is gevestigd, omvat bijna 6.700 vrouwen met borstkanker in een vroeg stadium die zich tussen 2007 en 2011 registreerden in 111 faciliteiten in 9 landen. MINDACT onderzoekt hoe goed de MammaPrint RNA “signature” bepaalt of een tumor terugkomt.

de belangrijkste bevinding tot nu toe is dat borstkankerpatiënten in een vroeg stadium met een laag risico op MammaPrint-risicoresultaten het goed doen, ongeacht of ze chemotherapie krijgen of niet. Bij een mediane follow-up van 5 jaar is hun metastasevrije overleving hoger dan 94%.

De afhaalmaaltijd, zoals gepresenteerd door Dr.Martine Piccart, een Belgische oncoloog, is dat er voor de meeste vrouwen met een laag risico op MammaPrint resultaat, geen nadeel is aan het overslaan van chemotherapie. En er is een voordeel, benadrukte ze: minder complicaties toe te schrijven aan behandeling, zoals secundaire malignancies met inbegrip van leukemie, en hartfalen, noemde ze, en lagere kosten.

MammaPrint kan de toxiciteit en de kosten van de behandeling verminderen voor miljoenen vrouwen die elk jaar wereldwijd invasieve borstkanker diagnoses in een vroeg stadium krijgen.

” wat ik spannend vind is dat dit de de-escalatie van de behandeling mogelijk maakt, ” vertelde Piccart me in een interview. “In de oncologie is het zo gemakkelijk om drugs toe te voegen, en drugs en drugs.”Voorheen konden we niet zeggen welke borstkankerpatiënten het echt goed zouden doen na een operatie. “Sommigen kunnen gewoon worden behandeld met eenvoudige therapie, of helemaal niet worden behandeld,” zei ze. “Met deze informatie hoeven we niet zoveel voor te schrijven.”

het belangrijkste voorbehoud is dat de mediane follow-up pas na 5 jaar is; MINDACT is een jonge studie.

toch ben ik aangemoedigd door deze vroege resultaten en ben ik ervan overtuigd dat MammaPrint een nuttig hulpmiddel is. Het moet verbeteren in zijn voorspellende vermogen in de tijd, als de MINDACT gegevens rijpen. MammaPrint kan beslissingen van honderdduizenden patiënten met vroege borstkanker in de Verenigde Staten en miljoenen wereldwijd, elk jaar te informeren. Het potentieel om overbehandeling te verminderen, bij vrouwen met een lage kans op herhaling, waarvoor chemo waarschijnlijk niet van nut is, is enorm.

het andere probleem, of elephant-in-the-room, is hoe MammaPrint zich opstapelt tegen OncotypeDx, een andere gen signature assay voor vroege stadia van borstkanker geproduceerd door Genomic Health. OncotypeDx is niet FDA-goedgekeurd, maar is populairder hier in de Verenigde Staten, en is ook goedgekeurd door de NHS in Engeland. In de afgelopen tien jaar zijn artsen hier vertrouwd geraakt met het; veel en misschien wel de meeste borstkankerspecialisten gebruiken deze test en zijn, voor het grootste deel, comfortabel in het achterhouden van chemotherapie bij patiënten met een laag risico op Oncotype scores.

in gepubliceerde resultaten van het TAILORx-onderzoek is de follow-up voor OncotypeDx even kort, met een mediane follow-up van 5 jaar. Dus die beperking is gelijk, tussen de twee. Er is geen klaar vergelijking tussen de MammaPrint en OncotypeDx, en waarschijnlijk nooit zal zijn, omdat het onwaarschijnlijk is dat de betrokken bedrijven, of onderzoekers, zou een vergelijkende studie uit te voeren. OncotypeDx heeft een smallere toepasbaarheid.

De kosten van MammaPrint en OncotypeDx zijn vergelijkbaar, in de Orde van $3.000 tot $4000. Beide zijn gedekt door Medicare en sommige particuliere verzekering, afhankelijk van of de individuele borstkanker overeenkomt met de indicatie van de test.

MINDACT is een belangrijke studie, omdat bewijs uit een prospectieve studie van MammaPrint ontbreekt. Het gaat om een representatieve groep van borstkankerpatiënten, vrouwen die meestal kandidaten voor chemotherapie na de operatie zou zijn. De mediane leeftijd van de patiënten die deelnamen aan het onderzoek was 55 jaar; 80% had knooppuntnegatieve ziekte; 88% was ER+; 58% had kleine (T1) tumoren. De studie omvat invasieve tumoren met betrekking tot maximaal drie positieve lymfeklieren (met inbegrip van geen knopen), oestrogeenreceptor (ER) positieve en negatieve gevallen, en Her2 positieve en negatieve gevallen.Piccart sprak enthousiast over hoeveel informatie er zal komen uit de MINDACT-studie, die wordt georganiseerd en gefinancierd door de Europese Organisatie voor onderzoek en behandeling van kanker (EORTC). Andere steun komt van de Breast International Group (BIG) en Agendia (Irvine, CA en Amsterdam). De prospectieve studie omvat 6.693 vrouwen met invasieve borstkanker en maximaal drie positieve lymfeklieren.

” It ’s fabulous,” vertelde ze me. “We hebben een biobank vanaf het begin,” zei ze. “Er is veel meer dan de 70-gen handtekening. We hebben volledige genexpressieprofielen van 30.000 genen van alle primaire tumoren. We hebben ook bloedmonsters. Het potentieel voor MINDACT om ons te vertellen een heleboel belangrijke dingen in de komende jaren is erg groot,” zei ze. “We kunnen kijken naar immuunsignaturen, en andere dingen, dingen die we nog niet weten.”

een paar patiënten met een laag risico-zowel klinische als genetische criteria – recidiveerden binnen vijf jaar, vertelde Piccart me. “Die twee procent van de vrouwen met blijkbaar een laag risico ziekte die recidief, we kunnen kijken naar die, en zien waarom ze recidief,” Piccart zei.

OncotypeDx, een 21-gen assay, is vastgesteld als voorspeller alleen voor oestrogeenreceptor (ER) positieve, knooppuntnegatieve gevallen. (Er is een aparte Oncopedx voor DCIS. MammaPrint, daarentegen, bestrijkt een breder scala van invasieve borstkanker types, met maximaal drie positieve lymfeklieren in de oksel, ER positieve en negatieve gevallen, en Her2 positieve en negatieve gevallen.

begin 2002 rapporteerden onderzoekers over de 70-gen MammaPrint-test in Nature en de NEJM. Zij keken 295 bevroren steekproeven van borstkanker gebruikend een microarray methode, en onderscheidden toen twee groepen door hun handtekeningen van RNA, voor laag of hoog risico van herhaling. De onderzoekers en het bedrijf rapporteerden follow-up op de 2009 AACR vergadering en in een tijdschrift, Breast Cancer Research and Treatment, dat de MammaPrint resultaten hield meer dan 15 tot 25 jaar. Maar dat was een retrospectieve analyse, en beperkt door het gebruik van bevroren exemplaren. De meeste tumoren, na de operatie, worden opgeslagen na formaline fixatie en inbedding in paraffine.

sindsdien heeft Agendia MammaPrint ontwikkeld voor gebruik in vaste tumormonsters. In februari 2015 breidde de FDA haar goedkeuring voor MammaPrint uit om deze methode te dekken.

in dit rapport evalueerden onderzoekers 6.693 borstkanker met MammaPrint en ook met een gestandaardiseerd klinisch beoordelingsinstrument genaamd Adjuvant! Online. Op basis van de klinische en” genetische ” profielen, verdeelden ze de patiënten in wat neerkomt op drie groepen: 2.745 met een laag risico (door klinische en genetische evaluatie); 1.806 met een hoog risico (ook, door beide criteria); en discordant (twee groepen: 1.550 met een laag klinisch risico op recidief, maar een hoog risico MammaPrint; en 592 met een relatief hoog klinisch risico, maar een laag risico MammaPrint score).

degenen met afwijkende resultaten werden gerandomiseerd om chemotherapie te krijgen (met één of twee regimes), of niet. Niet verrassend, deden de 2.745 vrouwen met tumoren die laag risico door beide criteria waren goed zonder chemotherapie, met metastase-vrije overleving bij 5 jaar die 98% naderen. De borstkankerpatiënten met hoogrisicocriteria, allen die chemotherapie kregen, hadden een metastasevrije overleving van meer dan 90%.

de belangrijkste resultaten waren twee. Bij vrouwen met lage MammaPrint – scores maar een hoog klinisch risico – die geen chemotherapie ondergingen-bedroeg de metastasevrije overleving 94,7%. Over het geheel genomen maakte chemotherapie in de disharmonische groepen geen verschil, Zoals gemeld, binnen het onderzochte tijdsbestek: de metastasevrije overleving varieerde van 94,4 tot 95,9%, zonder en met chemotherapie.”dit zou zich vertalen in een zeer, zeer bescheiden absoluut voordeel dat het gebruik van chemotherapie niet zou rechtvaardigen,” zei Piccart tijdens de plenaire presentatie.

in een recent JCO-artikel heeft een panel van oncologen dit probleem besproken.: biomarkers om beslissingen te begeleiden voor adjuvante therapie in een vroeg stadium, invasieve borstkanker. De auteurs van de richtlijn, met 12 van de 13 leden gevestigd in de Verenigde Staten, zeiden “ja” tegen OncotypeDx, maar “nee” tegen MammaPrint. (Dat is een beetje vereenvoudigd; het JCO papier is geladen met qualifiers, naast een disclaimer.) Ze schreven: “het panel wacht resultaten van de prospectief uitgevoerde MINDACT (Microarray in knooppunt-negatief en 1 tot 3 positieve lymfeknoop ziekte kan chemotherapie te voorkomen; ClinicalTrials.gov identifier: NCT00433589) studie, die deze gebieden zal verduidelijken.”

nu deze resultaten van een prospectieve, gerandomiseerde studie van het gebruik van MammaPrint resultaten bekend zijn, en zeker wanneer ze formeel worden gepubliceerd, denk ik dat het panel zijn aanbevelingen opnieuw moet beoordelen.MammaPrint is 15 jaar geleden uitgevonden door dr. Laura Van ’t Veer en dr. René Bernards aan het Nederlands Kanker Instituut in Amsterdam. Van ‘ t Veer, een moleculair patholoog, is sindsdien verhuisd naar de Universiteit van Californië, San Francisco, waar ze hoogleraar laboratoriumgeneeskunde is. Ze is medeoprichter en chief research officer van Agendia. Bernards, medeoprichter van Agendia en chief scientific officer, leidt de afdeling Moleculaire carcinogenese bij het Nederlands Kanker Instituut en leidt een SU2C wetenschappelijk onderzoeksteam.

Ik vroeg Piccart naar de vergelijking van MammaPrint met OncotypeDx. “Nou, ik denk dat ze beide nuttige tests,” zei ze. “Wat belangrijk is, is dat vrouwen een van deze gen-handtekeningen hebben.”