Gepubliceerd: Mei 1999

Negatieve Reacties van de Luchtwegen te langwerkende Beta-agonisten

Voorschrijver Update 18: 24-28
Mei 1999

Dr. D. Robin Taylor, Senior Docent in de Geneeskunde, Universiteit van Otago Medical School, Dunedin

Er zijn incidentele meldingen van verslechtering van de astma controle, en zelfs ademhalingsstilstand, na de aanvang van een langwerkende beta-agonist (Serevent, Foradil, Oxis). Verschillende mechanismen moeten worden overwogen om dergelijke reacties te verklaren, waaronder paradoxaal bronchospasme, verhoogde bronchiale respons en tolerantie, maar geen van deze zijn in prospectieve studies geïdentificeerd. Artsen die langwerkende bèta-agonisten gebruiken, moeten zich bewust zijn van de mogelijkheid van dergelijke sporadische bijwerkingen. Zorgvuldige controle van patiënten wordt aanbevolen, vooral gedurende de eerste zes weken van de behandeling.

de langwerkende bèta-agonisten salmeterol (Serevent) en eformoterolfumaraat (Foradil, Oxis) werden geïntroduceerd op een moment van verhoogde bezorgdheid over de veiligheid van bèta-agonisten. Klinische en epidemiologische gegevens uit Nieuw-Zeeland hadden de aandacht gevestigd op een verband tussen regelmatig gebruik van fenoterol en een slechtere controle van astma en een verhoogd risico op mortaliteit door astma.1,2 op dat moment waren er onvoldoende gegevens om te weten of de langwerkende agentia zich al dan niet op dezelfde manier zouden gedragen. Deze bezorgdheid heeft het Raadgevend Comité voor de beoordeling van geneesmiddelen ertoe gebracht aan te bevelen deze nieuwe langwerkende middelen op te nemen in het programma voor intensieve Monitoring van geneesmiddelen (Immp).

verminderde astmacontrole mogelijk met langwerkende bèta-agonisten

onder de vroege meldingen van bijwerkingen waren er twee waarbij de patiënten, terwijl ze salmeterol gebruikten, hun normale gunstige respons niet kregen op hun gebruikelijke relievers (salbutamol/ipratropium). Bij de eerste kreeg een 37-jarige man verhoogde astmasymptomen na gebruik van geïnhaleerd salbutamol (MDI) sinds het begin van een normale salmeterol. Dit werd objectief bevestigd met behulp van spirometrie: de post-salbutamol (verneveling) daling in FEV1 was 10%. In het tweede geval ontwikkelde een 30-jarige vrouw “resistentie” tegen de bronchusverwijdende effecten van zowel salbutamol als ipratropium (MDI en verneveling) binnen 5 dagen na het begin van salmeterol. De verslagen verdienen commentaar en aandacht.

mogelijke mechanismen: paradoxaal bronchospasme, verhoogde bronchiale respons of tolerantie

Er zijn pogingen ondernomen om dergelijke sporadische bijwerkingen te verklaren. Een mogelijke oorzaak is paradoxaal bronchospasme. Dit fenomeen kan optreden in combinatie met alle geïnhaleerde medicatie, en de incidentie wordt gezegd te zijn zo hoog als 4% van de proefpersonen.3 een post-inhalatie daling van FEV1, vergezeld van hoesten en piepende ademhaling, lijkt te worden gerelateerd aan de fysische eigenschappen van de hulpstoffen in plaats van het geneesmiddel zelf. In een eerder rapport van zes dergelijke gevallen, Wilkinson et al. vergeleek onmiddellijke veranderingen in FEV1 wanneer salmeterol werd toegediend met een dosisinhalator of met een Diskhaler.4 er traden geen bijwerkingen op wanneer salmeterol werd toegediend door Diskhaler. De auteurs concludeerden dat patiënten die paradoxaal bronchospasme ervaren, een droog poederapparaat moeten gebruiken. Een vraag die echter onbeantwoord blijft, is waarom dergelijke paradoxale antwoorden in deze gevallen zouden kunnen zijn ontstaan. Het is ongebruikelijk bij het gebruik van vernevelde medicamenteuze therapie. Bovendien is het niet duidelijk waarom dit kort na het begin van de behandeling met de langwerkende bronchusverwijders zou gebeuren als dit niet eerder was opgemerkt. De balans van het bewijs is dat, hoewel regelmatige langwerkende bèta-agonisten de bronchiale hyperreactiviteit (BHR) bij de meeste patiënten niet versterken, de mogelijkheid van verhoogde BHR die optreedt in individuele gevallen, als gevolg van drugsgebruik, niet kan worden uitgesloten.

deze gevallen doen ook het belangrijkste probleem van tolerantie rijzen. Tolerantie houdt in dat bij regelmatig of hoog gedoseerd gebruik de respons op aanvullend kortwerkend gebruik van bèta-agonisten kan worden afgestompt of afwezig is. Twee aspecten moeten in overweging worden genomen:

1. tolerantie voor de bronchusverwijdende werking van kortwerkende bèta-agonisten (gebruikt als “relievers”) wanneer langwerkende bèta-agonisten regelmatig worden geïnhaleerd.
   Dit is onderzocht in veel van de langetermijnstudies naar de werkzaamheid en veiligheid van deze geneesmiddelen en er is geen duidelijk bewijs van bronchusverwijdende tolerantie waargenomen.5-7 echter, in meer rigoureus gecontroleerde omstandigheden, wordt de verbetering van de longfunctie na het gebruik van salbutamol verminderd wanneer salmeterol regelmatig wordt gebruikt.8 in de praktijk is de kwestie waarschijnlijk alleen van belang in omstandigheden van een acute astma-aanval, maar gecontroleerde studies zijn niet uitgevoerd.
2. tolerantie voor de beschermende effecten van kortwerkende bèta-agonisten, bijvoorbeeld tegen inspanning of allergeenuitdagingen.
   nogmaals, dit verschijnsel is alleen waargenomen in experimentele studies.De relevantie ervan voor de dagelijkse controle van astma is niet duidelijk. Indirect bewijs uit een groot placebogecontroleerd onderzoek in Nieuw-Zeeland toonde aan dat tijdens exacerbaties van astma de behoefte aan bronchusverwijders bij 165 astmapatiënten niet was toegenomen wanneer patiënten regelmatig salmeterol gebruikten in vergelijking met placebo.10

zeldzame gevallen van ademhalingsstilstand gemeld in het Verenigd Koninkrijk

na de introductie van salmeterol in het Verenigd Koninkrijk werden drie gevallen van ademhalingsstilstand gemeld kort nadat patiënten met het geneesmiddel waren begonnen.11 tegelijkertijd heeft het Comité voor de veiligheid van geneesmiddelen van het Verenigd Koninkrijk kort na de introductie van langwerkende bèta-agonisten 26 gevallen van verslechtering van astma gemeld.12 terugtrekking van het medicijn resulteerde in verbetering. Net als de gevallen die in Nieuw-Zeeland zijn geregistreerd, lijken dergelijke gebeurtenissen sporadisch en zeldzaam te zijn, maar geven niettemin aanleiding tot bezorgdheid. Ze lijken een patroon te volgen, maar lenen zich niet gemakkelijk om te verklaren, hetzij in termen van paradoxale bronchospasme of de komst van tolerantie.

recenter heeft een epidemiologisch onderzoek bevestigd dat de introductie van de langwerkende bèta-agonist salmeterol niet in verband is gebracht met een toename van episodes van bijna-fataal astma.13 Deze epidemiologische gegevens compenseren de bezorgdheid die kan zijn ontstaan als gevolg van individuele gevallen.

Monitor patiënten gedurende de eerste zes weken van de behandeling

langwerkende bèta-agonisten zijn bij de meeste patiënten effectieve middelen om de symptomen van bronchiaal astma onder controle te houden. De farmacologie subsidieert momenteel het gebruik ervan bij patiënten met symptomatische, matige tot ernstige en vaak instabiele ziekte (speciale autoriteit heeft daar behoefte aan14).

artsen dienen zich bewust te zijn van de mogelijkheid van verslechtering van de astmacontrole na de introductie, zij het in zeldzame gevallen. Dit gebeurt vaak binnen de eerste zes weken van de therapie, daarom wordt zorgvuldige controle van patiënten op dit moment geadviseerd. Monitoring van de piekstroom, ten minste op korte termijn, moet worden aangemoedigd. Patiënten moet worden geadviseerd om advies in te winnen als zij een gebrek aan voordeel ervaren van het gebruik van medicatie voor verlichting.

naleving van inhalatiesteroïden – die minder kan zijn als de langwerkende bèta-agonist aanvankelijk de symptomen verbetert-moet worden benadrukt. Het langwerkend middel moet worden ingetrokken in geval van verslechterende astmacontrole bij afwezigheid van andere verklaringen voor de ongewenste klinische gebeurtenissen.

correspondentie met Dr Dr Taylor, hoofddocent Geneeskunde, Afdeling Geneeskunde, Universiteit van Otago Medical School, Postbus 913, Dunedin telefoon 03 474 0999, fax 03 474 7641, [email protected]

1. Sears MR, Taylor DR, Print CG, et al. Regelmatige behandeling met geïnhaleerde bèta-agonisten bij bronchiale astma. Lancet 1990; 336: 1391-6. Pearce N, Beasley R, Crane J, et al. Einde van de Nieuw-Zeelandse astma mortaliteit epidemie. Lancet 1995; 345: 41-4.
2. Yarbrough J, Mansfield L, Ting S. gemeten dosis induceerde bronchospasme bij astmatische patiënten. Ann Allergy 1985; 55: 25-7. Wilkinson JRW, Roberts JA, Bradding P, et al. Paradoxale bronchoconstrictie bij astmatische patiënten na salmeterol met dosisinhalator. BMJ 1992; 305: 931-2.
3. Tattersfield AE. Klinische farmacologie van langwerkende bèta-receptoragonisten. Life Sciences 1993; 52: 2161-9.
4. Pearlman DS, Chervinsky P, LaForce C, Seltzer SM, Southern DL, Kemp JP, et al. Een vergelijking van salmeterol met albuterol bij de behandeling van lichte tot matige astma. N Engl J Med 1992; 327: 1420-5.
5. D ‘ Alonzo GE, Nathan RA, Henochowicz S, Morris RJ, Ratner P, Rennard SI. Salmeterol xinafoaat als onderhoudstherapie vergeleken met albuterol bij astmapatiënten. JAMA 1994; 271: 1412-6.
6. Grove A, Lipworth BJ. Bronchusverwijdende subsensibiliteit voor salbutamol na tweemaal daags salmeterol bij astmatische patiënten. Lancet 1995; 346: 201-6.
7. Cockcroft DW, Swystun VA. Functioneel antagonisme: tolerantie geproduceerd door geïnhaleerde bèta-2-agonisten. Thorax 1996; 51: 1051-6.Taylor DR, Town GI, Herbison GP, et al. Astmacontrole tijdens langdurige behandeling met regelmatig geïnhaleerde salbutamol en salmeterol.Thorax 1998; 53: 744-52.
8. Clark CE, Ferguson AD, SIDDORN JA. Ademstilstand bij jonge astmapatiënten op salmeterol. Respir Med 1993; 87: 227-8.
9. Anon. Salmeterol (Serevent) Curr Probl 1991 No 31.
10. Williams C, Crossland L, Finnerty J, Crane J, et al. Case-control studie van salmeterol en bijna fatale aanvallen van astma. Thorax 1998; 53: 7-13.
11. New Zealand Pharmaceutical Schedule, April 1999, pg.152-3.