de resultaten waren interessant, maar niet bijzonder opvallend voor Skinner—totdat zijn team DDT testte, een pesticide dat op grote schaal in de VS werd gebruikt voordat het in de jaren zeventig werd verboden vanwege de impact ervan op vogelpopulaties en de bezorgdheid dat het de menselijke gezondheid zou kunnen schaden. Nogmaals, ratten waarvan de moeders of grootmoeders waren blootgesteld aan de chemische stof hadden een normale lichaamsgrootte. “Maar door F3, 50 procent van de bevolking, zowel mannen als vrouwen, had obesitas,” Skinner herinnert. “We zeiden, ‘Wow, dit is een soort van een grote deal.Skinners gedachten richtten zich op de dramatische toename van obesitas onder Amerikaanse volwassenen in de afgelopen decennia; momenteel is meer dan een derde van de Amerikaanse volwassenen zwaarlijvig. “Mijn gok is dat er waarschijnlijk geen vrouw is die zwanger was in de jaren 1950 die niet werd blootgesteld aan DDT,” zegt hij. “Toen we de zwaarlijvige dieren begonnen te zien, klikte het. . . . Misschien hadden deze opnames uit de jaren 50 iets te maken met de huidige menselijke situatie.”

steeds vaker vinden we dat blootstelling aan chemische stoffen in het milieu een onvoldoende erkende derde factor in de epidemie kan zijn.- Leonardo Trasande,
New York University School Of Medicine

zijn idee is volledig speculatief, en Skinner wijst er snel op dat er geen direct bewijs is dat voorouderlijke blootstelling aan pesticiden gewichtstoename veroorzaakt bij toekomstige generaties mensen. Maar het idee dat chemische stoffen in het milieu samenzweren om ons vatbaar te maken voor obesitas krijgt steeds meer aandacht. In het afgelopen decennium hebben onderzoekers tientallen chemicaliën geïdentificeerd die obesitas bij dieren of metabolische verstoring op cellulair niveau kunnen veroorzaken. En observationele studies bij mensen hebben een verband gesuggereerd tussen blootstelling aan chemische stoffen in het milieu en een hogere body mass index (BMI).”dit is niet om dieet en fysieke activiteit te minimaliseren; ze zijn nog steeds de belangrijkste oorzaken van de obesitas-epidemie,” zegt Leonardo Trasande van de New York University (NYU) School Of Medicine. “Het is gewoon dat we steeds vaker vinden dat blootstelling aan chemicaliën in het milieu een onder-erkende derde factor in de epidemie kan zijn.in de vroege jaren 2000 was Bruce Blumberg van de Universiteit van Californië, Irvine, aanwezig op een bijeenkomst in Japan toen hij een toespraak hoorde over tributyltin (tbt), een chemische stof die wordt gebruikt in zeeverven om te voorkomen dat organismen op de scheepsrompen groeien. Blumberg bestudeert hormoonontregelaars en zijn groep onderzocht of bepaalde chemicaliën, waaronder TBT, een nucleaire hormoonreceptor konden activeren die de steroïde-en xenobiotische receptor wordt genoemd; het is onder andere belangrijk voor het metabolisme van geneesmiddelen. In de presentatie werd beschreven hoe TBT geslachtsomkering bij vissen kon veroorzaken, en Blumberg vroeg zich af wat tbt precies van plan was.Blumberg vroeg zijn team thuis in Californië om tbt te testen op de gehele verzameling van nucleaire hormoonreceptoren in vitro. De groep vond dat de verbinding een vetzuurreceptor genaamd PPARy activeerde.4″ met die gegevens kun je maar op één manier omgaan”, zegt Blumberg. “Deze receptor is de belangrijkste regulator van vet-cel ontwikkeling.”De onderzoekers gingen verder om aan te tonen dat tbt adipocyte voorlopers kan aansporen om in vitro in vetcellen te differentiëren,4 die levende kikkers eraan blootstellen om vetophopingen rond hun geslachtsklieren te ontwikkelen, en dat muizen die aan tbt in utero worden blootgesteld, Grotere vetopslagplaatsen als volwassenen hebben. Generaties van het nageslacht van de blootgestelde dieren zijn ook vatbaar voor verhoogde adipositeit.

in een 2006 review, Blumberg en UC Irvine collega Felix Grün bedacht een nieuwe term voor dergelijke milieu chemicaliën in verband met vet winst: obesogenen.5 hoewel het werk van Blumberg niet de eerste was om dergelijke stoffen in obesitas te impliceren, definieerde de term obesogen een opkomende lijn van onderzoek die de strikte calorieën-in-calorieën-out dogma van gewichtsregulatie in twijfel trok. “Er is gewoon iemand nodig om iets te zeggen dat de aandacht trekt van mensen,” zegt Jerry Heindel, een wetenschappelijk programma beheerder bij het National Institute of Environmental Health Sciences (NIEHS) die had aangedrongen op het Agentschap om prioriteit obesogen onderzoek. “Toen gezegd dat er deze chemicaliën zijn die we obesogenen noemen, die de aandacht van mensen trokken.”

” totdat deze nieuwe omgevingsfactoren voor obesitas kwamen, geloofden de meeste mensen dat obesitas het gevolg was van een energieonbalans: te veel eten of te weinig uitgeven”, zegt De-Kun Li, epidemioloog aan Kaiser Permanente in Oakland, Californië. Hoewel niemand ontkent dat voedsel en lichaamsbeweging cruciaal zijn voor het lichaamsgewicht, zijn ze niet alles, zegt hij. Een klein maar groeiend aantal wetenschappers is er nu van overtuigd dat blootstelling aan chemische stoffen—in het bijzonder blootstelling aan hormonale routes—het menselijk lichaam vatbaar maakt voor obesitas in het aangezicht van moderne, taille-uitdagende levensstijl.

Hoe werken obesogenen

VETFACTOREN: Obesogenen, zoals het uitgebreid bestudeerde fungicide tributyltin (TBT), kunnen op verschillende manieren werken om vetopslag en vetweefselproductie te bevorderen, vaak door hormonale signalering te verstoren.niet lang nadat Blumberg en zijn collega ’s hun eerste werk over tbt’ s activering van PPARy publiceerden, begon endocriene stoornis specialist Rob Sargis een fellowship aan de Universiteit van Chicago om metabole ziekten te bestuderen. Sargis vroeg zich af of obesogenen ook via andere hormonale wegen konden werken. In het bijzonder weten artsen al lang dat te veel cortisol—een glucocorticoid hormoon dat reageert op stress—een aandoening kan veroorzaken die het syndroom van Cushing wordt genoemd, wat diabetes, gewichtstoename en zelfs obesitas kan omvatten. Kunnen milieu endocriene verstoorders obesitas en metabole problemen veroorzaken door glucocorticoïde signalering, ook?

Sargis en zijn medewerkers besloten te screenen op verbindingen die de glucocorticoïde signalering in vetcelculturen zouden kunnen verstoren. Vier vielen op: BPA; dicyclohexylftalaat (weekmaker); en twee pesticiden, endrin en tolylfluanide. Elke verbinding activeerde de glucocorticoid receptor en bevorderde vet-celdifferentiatie en lipidenaccumulatie.6″ We wisten dat we iets op het spoor waren”, zegt Sargis. “De vraag was, wat was het moleculaire mechanisme?”

ze begonnen met insuline-signalering, gezien Sargis ‘ interesse in metabolisme en het bekende vermogen van glucocorticoïden om deze glucose-regulerende route te beïnvloeden. Verdere experimenten onthulden dat tolylfluanid normale insuline blokkeerde die door een lid van de insuline signalerende cascade te downreguleren. Hierdoor werden de cellen resistent tegen het hormoon.7 ” We ontdekten dit specifieke defect, wat ons vertelde dat het geen openlijke toxiciteit was, maar een specifieke verstoring in celsignalen,” zegt Sargis. Eerder dit jaar toonde Sargis ‘ team aan dat muizen die tolylfluanide kregen, insulineresistent werden en gewicht en vetmassa kregen.8

en verder en verder: muizen die aan TBT worden blootgesteld, krijgen vetafzettingen in de lever en testis en een grotere vetmassa in het hele lichaam. Deze effecten kunnen door generaties heen blijven bestaan, vermoedelijk via epigenetische mechanismen.
Zie volledige infographic: WEB / PDF © LUCY CONKLINMeanwhile, Blumberg en anderen zijn blijven hash uit hoe obesogen verstoring van endocriene signalering bijdraagt aan vetopslag, de productie van vetcellen, en de algehele metabole dysfunctie. Blumberg en zijn collega ‘ s hebben bijvoorbeeld aangetoond dat bij muizen die in utero zijn blootgesteld aan endocriene verstorende tbt, beenmerg-en vetweefsel– afgeleide mesenchymale stamcellen in veel grotere aantallen vetcellen (in tegenstelling tot bot, kraakbeen of spier) worden dan de overeenkomstige cellen bij onbehandelde muizen. Onlangs ontdekte Blumberg dat wanneer blootgestelde dieren een vetrijk dieet krijgen, ze sneller vetter worden (de resultaten zijn nog niet gepubliceerd). “Ze hanteren calorieën anders, en dat is wat we altijd dachten.”

onderzoekers hebben bij muizen en in vitro aangetoond dat blootstelling aan een vlamvertrager (2,2′,4,4′-tetrabroomdifenylether, of BDE-47) of een fungicide (triflumizol) ook vetweefsel vergroot, en de chemicaliën doen dit via PPARy-activering, net als TBT. En andere teams hebben bewijsmateriaal geproduceerd dat ftalaten die in plastics worden gebruikt vetcelproductie in celcultuur en in dieren stimuleren door PPARy ook te activeren. Endocriene verstoorders die fungeren als oestrogeen nabootst kunnen ook predisponeren dieren voor obesitas. Neem BPA, bijvoorbeeld, die bindt aan oestrogeenreceptoren. Net als bij blootstelling aan andere obesogenen, kan BPA gegeven aan muizen tijdens de zwangerschap leiden tot dikkere Nakomelingen. Een metaboliet van BPA, genoemd BPA-G, veroorzaakt lipide accumulatie en expressie van vet-cel differentiatie markers in culturen van zowel muis als menselijke adipocyte voorlopers.

naast het verstoren van de celsignalering lijken sommige obesogenen specifieke, langdurige epigenetische sporen achter te laten op het DNA van cellen. Skinner heeft bijvoorbeeld ontdekt dat het methylatieprofiel van een rat die aan DDT wordt blootgesteld, verschilt van dat van een rat die aan kunststofverbindingen wordt blootgesteld. Hoewel Skinner nog steeds bezig is met het uitwerken van de functionele gevolgen van dergelijke epimutaties, kunnen zij dienen als wegwijzers om wegen te identificeren die door de chemicaliën worden verstoord. En meer onderzoek kan leiden tot betrouwbare biomarkers van blootstelling op basis van methylatiesignaturen, voegt Skinner toe. “De toepassing van wat we vinden in knaagdiermodellen zou een belangrijke vooruitgang zijn voor de gezondheidszorg.”

The human evidence

blootstellingscontrole

naarmate zich gegevens verzamelen over de effecten van obesogenen in vitro en in diermodellen, blijft de vraag hoe deze verbindingen de mens beïnvloeden grotendeels onbeantwoord, wat betekent dat regelgevers weinig klinische gegevens hebben om verder te gaan bij het bepalen van aanvaardbare blootstellingsniveaus voor de chemische stoffen. “Er zal altijd enige onzekerheid zijn”, zegt Leonardo Trasande van de New York University School Of Medicine. “En we hebben te maken met onzekerheid in alle aspecten van het menselijk leven en beleid. De vraag is: wat is de drempel om te handelen?”

voor pesticiden is er een vrij standaardproces waarbij het US Environmental Protection Agency (EPA) de toxiciteit bij dieren meet, de verwachte blootstelling bij de mens schat om te bepalen of de chemische stoffen moeten worden beperkt of verboden, en vervolgens handelt op basis van die beoordelingen. Maar voor tienduizenden andere verbindingen is het pad minder duidelijk en leidt het vaak nergens naar toe.

volgend jaar zal de Toxic Substances Control Act (TSCA)—de belangrijkste wet die chemische stoffen regelt die in andere producten dan pesticiden, voedsel en cosmetica worden aangetroffen—de rijpe leeftijd van 40 bereiken. “De wet is oud en verouderd”, zegt Richard Denison, de hoofdwetenschapper bij het Environmental Defense Fund. “Het heeft niet gelijke tred gehouden met de wetenschap.”

TSCA legt de meeste chemische regelgeving in handen van de EPA, hoewel levensmiddelenadditieven en verpakkingen, inclusief kunststoffen in flessen, vallen onder de Amerikaanse Food and Drug Administration. Toen de wet in 1976 werd aangenomen, waren er ongeveer 60.000 chemicaliën op de markt; tegenwoordig zijn er meer dan 85.000. Maar de EPA heeft niet geprobeerd om een chemische stof te verbieden onder de TSCA sinds de jaren 1980. het agentschap besteed het grootste deel van een decennium werken aan het verbieden van asbest, en schijnbaar geslaagd in 1989. Maar in 1991, een hof van beroep vernietigde de uitspraak, waarin werd verklaard dat EPA niet voldoende had aangetoond dat de voordelen van een verbod op asbest opwegen tegen de kosten.omdat het EPA geen verbod kon krijgen voor asbest—een bekend carcinogeen agens—gooide het in wezen zijn handen omhoog. “Als gevolg daarvan, in de meer dan drie en een halve decennia sinds de passage van TSCA, de EPA is alleen in staat geweest om te testen op iets meer dan 200 van de oorspronkelijke 60.000 chemicaliën vermeld op de TSCA inventaris, en heeft gereguleerd of verboden slechts vijf van deze chemicaliën onder TSCA Sectie 6 Autoriteit,” James Jones van de EPA ‘ s Office of Chemical Safety and Pollution Prevention getuigde voor het Congres afgelopen April. En het gebrek aan toezicht is reden tot bezorgdheid, zegt Denison. “We kijken naar decennia van een agentschap niet eens proberen om chemische stoffen te beperken waarvan we weten dat ze aanzienlijke risico’ s vormen.”De Verenigde Staten is momenteel een van de slechts een paar geïndustrialiseerde landen waar asbest is niet volledig verboden, ondanks het feit dat geclassificeerd als een bekende menselijke carcinogeen door de EPA, het Amerikaanse Ministerie van Volksgezondheid en Human Services, en de International Agency for Research on Cancer.

maar Denison en anderen hopen dat TSCA binnenkort een extreme make-over krijgt. Twee wetten die momenteel in het Congres—een die het huis is gepasseerd en een andere die in afwachting is van een volledige stemming in de Senaat als dit artikel gaat naar de pers—streven ernaar om de EPA te prioriteren chemicaliën voor het testen, om passende risicobeoordelingen, beslissen of de resultaten rechtvaardigen beperkingen, en implementeren van regelgeving. Maar de wetsontwerpen schrijven niet voor “hoe EPA haar risicobeoordeling moet uitvoeren”, zegt Mark Duvall, hoofd van het milieucantoor Beveridge & Diamond en externe raadsman van de American Chemistry Council. “De wetgevende taal op dit punt laat EPA veel discretie om te bepalen, met de beste beschikbare wetenschap, het gewicht van wetenschappelijk bewijs.”

het EPA heeft een afzonderlijk programma voor het testen van hormoonontregeling, dat bijna twee decennia geleden voor het eerst werd geschetst, maar slechts enkele jaren geleden werd geïmplementeerd. Van een eerste scherm van 52 chemische stoffen gepubliceerd op de website van het EPA deze zomer, 32 werden aangetoond dat endocriene activiteit in vitro of bij dieren. Het Agentschap had eerder vastgesteld dat 14 van deze veilig zijn, maar de rest zal worden onderworpen aan verder onderzoek in diermodel assays, en veel meer wachten screening. De EPA is ook het aannemen van een high-throughput programma voor het evalueren van chemische veiligheid, genaamd ToxCast, dat een eerste in vitro screening gevolgd door meer uitgebreide experimenten impliceert als de resultaten wijzen op potentiële schade. Mocht de TSCA hervorming maken het in wet, de EPA zou eindelijk de spier die het nodig heeft om te handelen op deze resultaten.

hoewel de meeste obesogen-onderzoeken wijzen op de rol van de chemische stoffen bij obesitas of metabole verstoring, zijn de effecten niet altijd consistent, deels omdat assays, blootstellingsdoses en modelsystemen variëren. BPA in het bijzonder heeft geleid tot een aanzienlijke discussie, niet in het minst over de vraag of studies over adipocyten precursoren in cultuur of in knaagdieren betrouwbaar kan voorspellen wat er gebeurt in mensen. Hoewel nieuwe chemicaliën op veiligheid worden getest, zijn er geen gerandomiseerde, gecontroleerde klinische proeven om de effecten van omgevingsstoffen op obesitas of een andere aandoening te onderzoeken. (Zie” blootstellingscontrole ” rechts.)

Er zijn echter observationele studies die het idee ondersteunen dat obesogenen bij mensen dezelfde effecten kunnen hebben als bij muizen. Enkele jaren geleden verzamelden NYU ’s Trasande en zijn collega’ s gegevens uit een groot nationaal onderzoek onder kinderen op niveaus van BPA in urine en BMI. Onder de witte kinderen in de studie, zij vastgesteld dat hogere BPA niveaus werden gekoppeld met een grotere kans op obesitas.9 “in de minst blootgestelde groep was één op de 10 zwaarlijvig, terwijl in elk ander monster één op de vijf zwaarlijvig was. Het effect was dus groot”, zegt Trasande. (Zwarte en Spaanse kinderen niet tonen een dergelijke relatie.)

Li heeft ook een verband gevonden tussen BPA en obesitas. Onder kinderen in China, Li vond dat preteen meisjes (niet jongens) met hogere BPA-niveaus in hun urine waren meer kans om in de zwaarste categorie.10″ over het algemeen zijn de resultaten consistent”, zegt hij. “Er is een correlatie.”Maar BPA wordt snel gemetaboliseerd, dus een eenmalige Plas monster niet onthullen iemands leven blootstelling, Li en Trasande opmerking. Het is ook onmogelijk uit deze studies te bepalen wat er eerst kwam, de blootstelling of de aandoening.

gegevens over andere obesogenen bij de mens zijn nog schaarser. Een systematisch overzicht van studies naar de potentiële link van ftalaten met obesitas kwam tekort toen de onderzoekers niet genoeg methodologische consistentie tussen de studies konden vinden.11 wetenschappers hebben inderdaad geen goede analyses om sommige van deze stoffen in relevante weefsels te meten. Bijvoorbeeld, in de jaren 1990, R. Thomas Zoeller, die schildklierhormoon aan de Universiteit van Massachusetts Amherst bestudeert, vond dat polychloorbifenyl (PCB) blootstelling bij foetale ratten schildklierwerking in de hersenen beïnvloedde. Gezien de identieke structuren van schildklierreceptoren bij mensen en ratten, “is het extreem naïef om te suggereren dat die resultaten niet nuttig zijn voor mensen,” zegt hij. Maar hij kon het niet bewijzen; in de hersenen van mensen gaan en de activiteit van schildklierhormonen meten is onmogelijk. En het meten van hormoonactiviteit in het bloed—zoals gewoonlijk wordt gedaan—vangt de neuro-verstoring niet op.

het gebrek aan goed begrepen en relevante werkingswijzen betekent dat sommige chemische stoffen door de scheuren van veiligheidstests kunnen vallen, zegt Zoeller, maar nieuwe tests die gebaseerd zijn op nieuw gevonden biomarkers kunnen het probleem oplossen. “Wetenschappelijk denk ik dat we deze dingen kunnen benaderen en er antwoorden voor kunnen vinden”, zegt hij.

maar zelfs als betere biomarkers beschikbaar komen, is het verkrijgen van goede langetermijngegevens over de relaties tussen chemicaliën en obesitas bij mensen duur en tijdrovend. Als gevolg daarvan blijft het obesogenveld in de periferie van de klinische praktijk en het milieubeleid. “Ik betwijfel of de klinische obesitas geneeskunde Gemeenschap heeft veel, indien van toepassing, kennis over dit,” Scott Kahan, een gewichtsbeheersing arts bij het National Center for Weight and Wellness, zegt in een e-mail. Heindel van NIEHS is het ermee eens: in diermodellen, “we kunnen laten zien dat chemicaliën het gewicht verhogen, we kunnen laten zien dat ze het vet verhogen, we kunnen een aantal mechanismen daarvan laten zien,” zegt hij, maar zonder sterker bewijs bij mensen, “mensen accepteren dit niet echt als een belangrijk onderdeel van de obesitas-epidemie.”

zelfs als artsen obesogenen op hun radars hadden, kunnen ze weinig doen om de blootstelling bij hun patiënten te beperken of te behandelen. Bepaalde chemische stoffen kunnen moeilijk te vermijden zijn, hetzij vanwege hun alomtegenwoordigheid of hun persistentie in het milieu, hetzij omdat de schade generaties geleden is aangericht. Sargis zegt dat dat reden te meer is om ze te bestuderen.

” We kunnen wanhopen en zeggen, ‘dingen gaan niet weg, We kunnen deze dingen niet herstellen,'” zegt Sargis. Of wetenschappers kunnen de uitdaging van milieutoxines aangaan als een kans om de gezondheidsschade te begrijpen die ze kunnen veroorzaken en er een einde aan maken—en misschien zelfs wat nieuwe biologie te leren onderweg. “Je moet met die houding naar binnen, anders wordt het echt deprimerend.”

†aangepast van A. S. janesick et al., “Environmental Chemicals and Obesity,” in Handbook of Obesity, Vol. 1, 3e ed., G. A. Bray, C. Bouchard, eds. (Boca Raton, FL: CRC Press, 2014), 471-88.

1. M. D. Anway et al., “Epigenetic transgenerational actions of endocrine disruptors and male fertility,” Science, 308:1466-69, 2005.
2. M. Manikkam et al., “Plastics derived endocrine disruptors (BPA, DEHP and DBP) induce epigenetic transgenerational inheritance of obesity, reproductive disease and sperm epimutations,” PLOS ONE, doi:10.1371/journal.pone.0055387, 2013.
3. M.K. Skinner et al., “Ancestral dichlorodiphenyltrichloroethane (DDT) exposure promotes epigenetic transgenerational inheritance of obesity,” BMC Medicine, 11:228, 2013.
4. F. Grün et al., “Endocriene-verstorende organotin samenstellingen zijn machtige inductoren van adipogenesis in gewervelde dieren,” mol Endocrinol, 20: 2141-55, 2006.
5. F. Grün, B. Blumberg, “Environmental obesogens: Organotins and endocrine disruption via nuclear receptor signaling,” Endocrinology, 147: S50-S55, 2006.
6. R. M. Sargis et al., “Milieu endocriene verstoorders bevorderen adipogenesis in de 3T3-L1 cellijn door glucocorticoid receptor activering,” zwaarlijvigheid, 18: 1283-88, 2010.
7. R. M. Sargis et al.,” De nieuwe endocriene verstoorder tolyfluanid schaadt insuline die in primair knaagdier en menselijke adipocytes door een vermindering van het substraat van de insulinereceptor-1 niveaus, ” Biochim Biophys Acta, 1822:952-60, 2012 signaleren.
8. S. M. Regnier et al., “Dieetblootstelling aan de endocriene verstoorder tolyfluanid bevordert globale metabolische dysfunctie in mannelijke muizen,” Endocrinology, 156: 896-910, 2015.
9. L. Trasande et al., “Association between urinary bisphenol A concentration and obesity prevalence in children and adolescents,” JAMA, 308: 1113-21, 2012.
10. D.-K. Li et al.,” Urine bisphenol-A niveau in relatie tot obesitas en overgewicht in schoolgaande kinderen, ” PLOS ONE, 8: e65399, 2013.
11. M. Goodman et al.”Werken ftalaten als obesogenen bij mensen? A systematic review of the epidemiological literature, ” Crit Rev Toxicol, 44: 151-75, 2014.

correctie (3 November): in de eerste paragraaf hebben we ten onrechte een aantal knaagdieren in een studie als muizen aangeduid; Het waren allemaal ratten. De wetenschapper betreurt de fout.