veel van het geneesmiddelontwikkelingsproces richt zich op het karakteriseren van de activiteit en het veiligheidsprofiel van de geneesmiddelstof (d.w.z. het actieve farmaceutische ingrediënt of “ouder” geneesmiddel). Nochtans, is het ook kritiek om de bijdragen van metabolites aan de veiligheid en doeltreffendheid van het drugproduct te overwegen. In deze post, bespreken wij hoe metabolites worden gevormd, geà dentificeerd, en geanalyseerd, evenals overwegingen voor drugontwikkeling.

waarom metabolieten er toe doen

De meeste geneesmiddelen worden onderworpen aan enige mate van biotransformatie na toediening. Het menselijk lichaam vertrouwt op dit proces om de eliminatie van stoffen die vreemd zijn aan het lichaam gemakkelijker te maken. Metabolieten zijn echter niet altijd farmacologisch inert. Er zijn vele gevallen waar één of meer metabolites één of ander niveau van farmacologische activiteit uitoefenen.

bijvoorbeeld, in het geval van prodrugs, wordt in wezen alle activiteit aangedreven door metabolieten. Het is ook niet ongewoon voor metabolites om veiligheidsbezwaren boven en voorbij die van de drugsubstantie voor te stellen. Wegens deze factoren, zou het metabolisme van een drug vroeg in het ontwikkelingsproces moeten worden onderzocht zodat alle noodzakelijke studies (vooral met betrekking tot veiligheid) adequaat en efficiënt kunnen worden gepland.

metabole routes

De meeste geneesmiddelmetabolieten worden geproduceerd in de lever of de darmen. Biotransformatiereacties van metabolieten worden geclassificeerd als Fase I of Fase II.

Fase I-reacties, zoals oxidatie, hydrolyse en reductie, worden doorgaans uitgevoerd door enzymen uit de cytochroom P450-familie (d.w.z. CYP ‘ s). Deze enzymen zijn uitgebreid bestudeerd en zijn opgenomen in pharmacogenetic het onderzoek panels omdat bepaalde allelic varianten de klinische doeltreffendheid van een drug dramatisch kunnen veranderen.

Fase II reacties, zoals glucuronidatie, sulfatie, acetylering en methylering worden uitgevoerd door een verscheidenheid aan enzymen om metabolieten te produceren die doorgaans meer polair zijn met een groter molecuulgewicht en meestal minder biologische activiteit.

Identificatie van metaboliet

Identificatie van geneesmiddelmetabolieten wordt typisch uitgevoerd met behulp van een radioactief gelabelde versie van het oorspronkelijke geneesmiddel. Na toediening worden herhaalde monsters van urine, uitwerpselen en bloed genomen totdat radioactiviteit niet meer wordt gedetecteerd.

verschillende metingen, zoals het percentage van de dosis dat in urine en uitwerpselen wordt aangetroffen, kunnen op basis van deze gegevens worden berekend. De radiometrische, chromatografische, en spectroscopische methodes worden dan gebruikt om de moleculaire identiteit van de radioactieve samenstellingen te bepalen huidig in de biologische steekproeven, die de afleiding van specifiekere informatie voor elke metabolite toestaan.

farmacokinetische analyse

zodra metabolieten zijn geïdentificeerd, wordt een niet -compartmentale farmacokinetische analyse (NCA) meestal uitgevoerd voor elke stof. Dit type analyse geeft schattingen voor Cmax, Tmax, verschillende AUC-waarden en halfwaardetijd.

biotransformatie van het oorspronkelijke geneesmiddel wordt aangedreven door enzymen. Vanwege dit, metabolite half-life schattingen weerspiegelen vaak de vorming van de metaboliet na toediening van de moederdrug eerder dan de eliminatie van de metaboliet (d.w.z., formation rate-limited eliminatie).

indien de halfwaardetijd van de metaboliet langer is dan de halfwaardetijd van het oorspronkelijke geneesmiddel, is het belangrijk ervoor te zorgen dat de bemonsteringsduur een volledige karakterisering van de kinetiek van de metaboliet mogelijk maakt.

Metabolite to Parent Ratio bij veiligheidstests

naast de bovengenoemde PK-schattingen kan voor elke metaboliet een metabolite to parent (M / P) ratio worden berekend. Om te berekenen, deel je de AUC van de metaboliet door de AUC van het oorspronkelijke geneesmiddel. Deze verhouding kan nuttig zijn in het verklaren van de mechanismen van drug-druginteractie en kan nuttig zijn voor het vergelijken van de blootstelling aan verschillende metabolites.

De M/P-verhouding is ook van cruciaal belang om te voldoen aan de richtlijnen van de FDA inzake metabolieten in veiligheidstests (MIST). Deze leidraad adviseert dat niet-klinische toxicologische en farmacokinetische studies worden uitgevoerd voor elke metaboliet met een blootstelling van meer dan tien procent van het totale geneesmiddel bij steady-state bij de mens. De M / P-verhouding biedt een eenvoudige maatstaf voor het bepalen van de relatieve blootstelling, maar de betrouwbaarheid ervan is afhankelijk van het verzamelen van gegevens bij steady-state of gedurende een voldoende lange periode om de AUC0 – ∞vast te leggen.

conclusies

De meeste geneesmiddelen ondergaan een zekere mate van metabolisme in het lichaam. Het begrijpen van de activiteit en de veiligheidsimplicaties van zeer belangrijke metabolites kan aan de algemene evaluatie van het drugproduct kritiek zijn. Omdat metabolites farmacologische activiteit en mogelijke toxiciteit buiten dat van de moederdrug kunnen verlenen, zou het metabolisme vroeg in een ontwikkelingsprogramma moeten worden onderzocht.de senior consultants van Nuventra zijn veteranen uit de industrie met een schat aan expertise en ervaring op het gebied van farmacokinetiek, klinische farmacologie en algemene strategie voor de ontwikkeling van geneesmiddelen. Neem vandaag nog contact met ons op om te leren hoe het Nuventra-team u kan helpen uw programmadoelstellingen te bereiken.

neem contact met ons op