Articles

Metyrapone voor langdurige medische behandeling van het syndroom van Cushing

Abstract

het syndroom van Cushing wordt gekarakteriseerd door elke oorzaak van een overmaat aan cortisol in het bloed en heeft vele fysiologische gevolgen. Onbehandeld wordt Cushing geassocieerd met aanzienlijke morbiditeit en mortaliteit. Zeventig procent van de endogene gevallen van het syndroom van Cushing zijn secundair aan een hypofyse tumor; hierdoor is de primaire wijze van beheer chirurgische resectie van de tumor. Indien na chirurgische resectie hypercortisolisme aanhoudt, zijn verdere behandelingsopties beperkt. Metyrapone is een weesgeneesmiddel dat vaak wordt gebruikt bij de diagnose van de ziekte en soms voor kortdurende behandeling voorafgaand aan de operatie. De behandeling op lange termijn met metyrapone wordt gewoonlijk ontmoedigd wegens de tegenstrijdige verhoging van ACTH productie, acne, hirsutism, hyperkalemia, oedeem, en andere mineralocorticoid gevolgen. We presenteren een patiënt met het syndroom van refractaire Cushing succesvol behandeld voor bijna 6 jaar met metyrapone met minimale bijwerkingen. Dit weesgeneesmiddel kan een levensvatbare langdurige behandeling optie voor deze moeilijke ziekte.

1. Inleiding

het syndroom van Cushing wordt gekenmerkt door elke oorzaak van overmatige cortisol in het bloed. Cortisol is een glucocorticoid die verantwoordelijk is voor de regulering van koolhydraten, eiwitten en lipidemetabolisme, het heeft ontstekingsremmende eigenschappen en de secretie ervan is acuut verhoogd tijdens tijden van angst of stress. Het syndroom van Cushing veroorzaakt veel fysiologische gevolgen, waaronder centripetale obesitas, verminderde immuunrespons, gegeneraliseerde spierzwakte, menstruele onregelmatigheden, hypertensie en voortijdige dood secundair aan hart-en vaatziekten, infectie of zelfmoord . Het syndroom van Iatrogenic Cushing dat door exogene toediening van glucocorticoïden wordt veroorzaakt is de gemeenschappelijkste oorzaak van bovenmatige cortisolniveaus. Van de patiënten met endogene oorzaken van het syndroom van Cushing, 70% secundair aan een hypofyse tumor; vanwege dit, de primaire wijze van beheer is chirurgie om de tumor te verwijderen. Transsphenoïdale chirurgie heeft tot een 80% remissie tarief voor microadenomen en 50% voor macroadenoma verwijdering . Indien na chirurgische resectie hypercortisolisme aanhoudt, zijn verdere behandelingsopties beperkt; een tweede poging tot transsphenoïdale chirurgie, hypofyse bestraling, adrenalectomie, steroidogene remmers, of een combinatie van strategieën is alles wat overblijft.

de beschikbare steroidogene remmers zijn moeilijk te gebruiken als gevolg van een slechte verdraagbaarheid en een gebrek aan gegevens met betrekking tot de werkzaamheid op lange termijn. Als gevolg daarvan, farmacologische behandeling is vaak gereserveerd voor refractaire Cushing ‘ s, mislukte chirurgische gevallen, of patiënten die weigeren of zijn geen chirurgische kandidaten . Metyrapone is een weesgeneesmiddel dat de goedkeuring van de FDA voor de diagnose van het syndroom van Cushing houdt en af en toe off-label voor kortetermijnbehandeling van het syndroom van Cushing voorafgaand aan chirurgie wordt gebruikt. Metyrapone voorkomt cortisolsynthese door remming van 11 β-hydroxylase, het enzym dat verantwoordelijk is voor de omzetting van deoxycortisol in cortisol. De beperkte toegang van Metyrapone en de bijwerkingen verbonden aan verhoogde androgen en mineralocorticoid productie beperken het gebruik van dit medicijn voor de behandeling van het syndroom van Cushing . We melden het off-label gebruik van metyrapone als een succesvolle langetermijnbehandeling van het refractaire syndroom van Cushing. Onze patiënt toonde aanzienlijke verbetering in haar symptomatologie, laboratorium parameters, en kwaliteit van leven met metyrapone gebruik na twee mislukte pogingen om een chirurgische behandeling.

2. Een 44-jarige blanke vrouw werd gediagnosticeerd met het syndroom van Cushing na verwijzing naar ons endocrinologisch bureau voor amenorroe gedurende 4 jaar en osteoporose gediagnosticeerd met DXA-scan. Voorafgaand aan de verwijzing, haar verleden medische geschiedenis opgenomen hyperlipidemie, hypertensie, depressie, en aangeboren doofheid. Per patiënt interview, ze gemeld toegenomen vermoeidheid, emotionele fluctuaties, spierzwakte, en het gemak van blauwe plekken in de afgelopen jaren. Ze legde ook een verre geschiedenis van amenorroe en een hypofyse tumor 20 jaar voorafgaand waarvoor ze nam medicatie die haar misselijk dat ze vervolgens gestopt na ongeveer 4 maanden van de behandeling. Op lichamelijk onderzoek presenteerde ze een bloeddruk van 120/82 mm Hg en een rustpuls van 76; ze vertoonde lichte faciale overvloed, een tremor van de uitgestrekte handen, en licht stevige reflexen. Er was geen bewijs van galactorrhea en de rest van haar lichamelijk onderzoek was onopvallend. Na dit eerste bezoek werden laboratoriumtests bevolen die meestal normale resultaten onthulden, met inbegrip van een prolactine van 26 ng/mL (3-29 ng/mL). Haar enige abnormale resultaat was een verhoogd am cortisol van 26,3 mcg/dL (5-23 mcg / dL). Een dexamethasonsuppressie-test van 1 mg ‘ s nachts toonde een Am cortisol aan van 20,4 mcg/dL (<5 mcg / dL). Een abnormale 2-daagse dexamethason-suppressietest en een 24-uurs urinevrije cortisol van 194 mcg/24 uur (20-90 mcg/24 uur) stelden de aanwezigheid van het syndroom van Cushing vast.

in maart 2005 onthulde een MRI een 4 mm microadenoom in de linkerzijde van de hypofyse. Een ongepast verhoogde serum adrenocorticotropin hormoon (ACTH) niveau verder ondersteund de diagnose van het syndroom van Cushing. Een corticotropin-releasing hormoon (CRH-) geïnduceerde inferieure petrosal sinus sampling (IPSS) werd besteld en geprobeerd; echter, na mislukte cannulatie van de linker interne halsader, waren de resultaten onbetrouwbaar. De beslissing werd genomen om door te gaan met chirurgische verwijdering van de tumor en in augustus 2005, onderging de patiënt transseptale sublabiale transsfenoïdale chirurgie om haar hypofyse tumor te verwijderen. Chirurgische pathologie onthulde een ACTH negatieve hypofyse microadenoom, inconsistent met haar klinische geschiedenis van Cushing ‘ s syndroom.

ondanks de chirurgische pathologie, begonnen haar am cortisolspiegel, 24-uurs urinevrij cortisolniveau en Cushing ‘ s symptomen kort na de operatie te verbeteren. In November 2005, merkte ze verbeterde stemming, verminderde spierzwakte op, en hervatting van haar menstruatie en haar 24-uurs urine-vrije cortisol was 101 mcg/24 uur. helaas, in februari 2006, was haar 24-uurs urine-vrije cortisolniveau opnieuw verhoogd bij 413 mcg/24 uur. een herhaalde MRI wees op persistent bewijs van een linkszijdig slijmachtige adenoom dat waarschijnlijk verantwoordelijk was voor het aanhoudende syndroom van Cushing van de patiënt.

de patiënt werd opnieuw doorverwezen naar neurochirurgie voor evaluatie en de aanbeveling werd gedaan voor herhaalde transsfenoïdale chirurgische resectie. In oktober 2006, chirurgie werd uitgevoerd en pathologisch onderzoek bevestigde de verwijdering van een ACTH positieve slijmachtige tumor. In November 2006 meldde de patiënt opnieuw een verbeterde stemming, maar verhoogde vermoeidheid en gegeneraliseerde myalgia ‘ s, waarschijnlijk als gevolg van de verlaagde serumcortisolspiegels. Postoperatief kreeg de patiënt prednison 5 mg per dag om secundair hypoadrenalisme te voorkomen. In December 2006 meldde ze verbeterde energie, normale menstruatie, verminderde angst en gewichtsverlies. In januari 2007, haar am cortisol niveau was 20,3 mcg / dL zonder haar 5 mg prednison per dag. Haar exogene glucocorticoïdensuppletie werd op dat moment stopgezet en in februari was haar 24-uurs urinevrije cortisol 99 mcg/24 uur.

na maanden van symptoomverbetering presenteerde de patiënt zich voor een vervolgbezoek met neurochirurgie in September 2007, met een 24-uurs urinevrije cortisol van 165 mcg / 24 uur. op dat moment kreeg ze drie opties: herhaal de hypofyse-operatie via volledige hypofysectomie, ketoconazol met hypofyse-straling, of bilaterale adrenalectomie met hypofyse straling. Ze ging terug naar ons endocrinologisch kantoor om haar opties te bespreken.; na twee mislukte operaties aarzelde ze om akkoord te gaan met een derde. Op aanbeveling van onze endocrinoloog, stemde ze in met compassionate gebruik van metyrapone in combinatie met hypofyse straling. De patiënt werd gestart met 250 mg metyrapone eenmaal daags en dit werd getitreerd tot 250 mg tweemaal daags na 1 week. Een maand na de start met metyrapone was haar am cortisolspiegel normaal met 17,5 mcg/dL en haar 24-uurs urinevrije cortisol normaal met 81 mcg/24 uur. de patiënt verdroeg de behandeling met metyrapone zeer goed zonder significante bijwerkingen. Ze merkte op dat de regelmatige menstruatie, verbetering in stemming, energie en verminderde myalgia ‘ s na het starten met metyrapone aanhoudt. Om de drie maanden terwijl op therapie, verkregen wij een elektrolytenpaneel, 24-uurs urine-vrije cortisol, am cortisol, prolactinniveau, schildklier bevorderend hormoon, vrije thyroxine, en een IGF-1 niveau om veranderingen in slijmachtige functie te controleren aangezien de slijmachtige straling effect begon te nemen.

in juli 2009, op haar vervolgafspraak, had de patiënt een bloeddruk van 153/91 mmHg (herhaal 142/100 mmHg), een pols van 98, vermoeidheid, af en toe duizeligheid en gewichtstoename. Haar 24-uurs urinevrije cortisolspiegel was 150 mcg / 24 uur op dit moment en haar dosis metyrapone werd verhoogd tot 250 mg driemaal daags. Een maand later waren haar klachten opgelost, haar bloeddruk was 127/83 mm Hg en haar 24-uurs urinevrije cortisol was 81 mcg/24 uur. Na deze dosisaanpassing bleef ze het metyrapone zonder problemen verdragen, bleef ze symptoomvrij en behield ze de cortisolspiegels in de urine gedurende 24 uur binnen het normale bereik. Haar meest recente MRI van de hypofyse toonde geen significante veranderingen ten opzichte van de vorige studie in 2008.

Metyrapone is alleen beschikbaar bij de fabrikant op basis van compassionate use; om de zes weken wordt contact opgenomen met Novartis pharmaceuticals met het verzoek om een levering van 2 maanden metyrapone naar ons kantoor te verzenden zodat de patiënt deze kan ophalen. Op het moment van schrijven was de patiënt stabiel op metyrapone gedurende 70 maanden therapie; ze heeft het goed verdragen met consistent normale laboratoriumparameters.

3. Discussie

langdurige behandeling met metyrapone wordt meestal afgeraden vanwege de tegenstrijdige toename in ACTH productie veroorzaakt door de negatieve feedback loop, acne, hirsutisme, hyperkaliëmie, oedeem en andere mineralocorticoid effecten. Metyrapone is in het verleden succesvol geweest bij de behandeling van patiënten van Cushing op korte termijn en de bijwerkingen zijn in deze setting getolereerd .

hypofyse straling kan enkele jaren duren om zijn volledige effect te krijgen en de complicaties van het blijven cushingoïde tot dat punt worden geassocieerd met significante morbiditeit en mortaliteit . Ketoconazol wordt vaak gebruikt als een aanvullende therapie; nochtans, wordt het vaak slecht getolereerd en metyrapone kan een gunstiger optie zijn. De endocrinoloog die deze patiënt behandelde had metyrapone gebruikt in een vergelijkbaar geval van terugkerende Cushing ‘ s met veel succes. Metyrapone werd bij die patiënt goed verdragen en hun cortisolspiegels werden onder controle gehouden totdat de bestralingstherapie volledig effect had gehad.

traditioneel bestaan farmacologische behandelingsopties voor het syndroom van Cushing uit ketoconazol, mitotaan en metyrapon . Er zijn twee nieuwere agenten beschikbaar voor de behandeling van het syndroom van Cushing: pasireotide en mifepristone; noch was beschikbaar toen deze patiënt initiële farmacologische interventie vereiste en gezien haar uitstekende reactie op metyrapone hun beschikbaarheid onze behandelingskoers niet veranderde .

ketoconazol blokkeert steroidogene cytochroom P450-enzymen die het plasmacortisol verlagen, maar een zure omgeving vereisen en gastro-intestinale bijwerkingen, hypogonadisme bij mannelijke patiënten en afwijkende leverfunctietests kunnen veroorzaken . Mitotaan wordt slechts gebruikt voor behandeling van cortisol-producerende bijniercarcinomen aangezien het door zowel gezond als kwaadaardig weefsel wordt opgenomen en een brede waaier van toxiciteiten veroorzaakt . De behandeling met Pasireotide is succesvol bij maximaal 25% van de patiënten en is een somatostatine-analoog dat tweemaal daags als subcutane injectie wordt toegediend. Het heeft hoge incidenties van hyperglycemie( 40%), cholelithiasis (30%), hoofdpijn, en gastro-intestinale nood . Mifepristone is een cortisolreceptorblokker en wordt hoofdzakelijk gebruikt om de hyperglycemie te verminderen die door hypercortisolism in de patiënten van Cushing wordt veroorzaakt. Het langdurig gebruik van Cushing is onbekend en het heeft een hoge incidentie van gastro-intestinale en centrale zenuwstelsel bijwerkingen . Zoals eerder besproken, remt metyrapone 11 β-hydroxylase, het enzym dat 11 deoxycortisol omzet in cortisol. De patiënt verdroeg metyrapone in dit geval zeer goed en vertoonde een significante biochemische en symptomatische verbetering.

4. Conclusies

chirurgie is de eerste regel voor de behandeling van de ziekte van Cushing en moet de steunpilaar van de behandeling blijven. Weinig medicijnen zijn bewezen gunstig te zijn voor patiënten die geen operatie kunnen ondergaan of wanneer de operatie niet succesvol is. Hoewel metyrapone niet FDA is goedgekeurd voor de behandeling op lange termijn van de ziekte van Cushing, in combinatie met bestralingstherapie, is aangetoond dat het waardevol is in de behandeling van Cushing door endogene cortisolproductie te onderdrukken. De gemelde bijwerkingen van metyrapone zijn minimaal in het geval van deze patiënt. Hoewel er nieuwere middelen beschikbaar zijn voor de behandeling van het syndroom van Cushing, moet langdurige behandeling met metyrapone een levensvatbare behandelingsoptie blijven.

belangenconflict

De auteurs verklaren dat er voor geen van hen een belangenconflict bestaat.

bevestiging

de eerste auteur is momenteel bij AstraZeneca. Op het moment van schrijven, indienen en acceptatie, de eerste auteur was met affiliaties 2 en 3 (niet affiliatie 1).