motilin is een 22 aminozuur peptide aanwezig, voornamelijk in de endocriene cellen van de duodenale mucosa, maar het kan ook worden gevonden in de myenteric plexus en de schildklier, evenals in de hersenen, met de hoogste concentratie aangetroffen in de hypothalamus (3). De orphan G protein-coupled receptor (GPR38) is geïdentificeerd als de humane motilinereceptor, die voornamelijk op soortafhankelijke wijze in het maagdarmkanaal (GI) wordt aangetroffen (3). Motilin staat bekend om zijn GI motor-stimulerende eigenschappen. De plasmaconcentratie stijgt cyclisch elke 90-120 minuten tijdens de interdigestieve vasten periode om korte intervallen van sterke peristaltische samentrekkingen van de maag naar de twaalfvingerige darm en de dunne darm te genereren. Dit patroon van peristaltische contracties staat bekend als de fase III contractie van het migrerend motorcomplex (8, 10). Het grootste deel van het onderzoek betreffende de rol van motilin heeft zich gericht op het begrijpen van de mechanismen die de motor-bevorderende (prokinetische) eigenschappen van dit peptide in het GI-kanaal ongedaan maken. Dit werd verder aangedreven door de waarnemingen dat motilin maaglediging in patiënten met diabetische gastroparese met belangrijke therapeutische toepassingen voor dit peptide kon versnellen (5, 9, 11). Het belangrijkste belang is geweest om motiline-agonisten voor de behandeling van hypomobiliteitswanorde van het GI-kanaal te ontwikkelen. In deze context, is momenteel zeer weinig bekend over potentiële gevolgen van motilin voorbij zijn rol in de verordening van GI tract motility. Het artikel in dit nummer van Miegueu et al. (7) verstrekt nieuw en overtuigend bewijsmateriaal dat motilin glucose en lipidemetabolisme in het witte vetweefsel (WAT) ook beà nvloedt. In een reeks van zeer elegante experimenten, Miegueu et al. aangetoond dat motilin een adipogeen effect in 3T3-L1 adipocytes en in geïsoleerde primaire rat adipocytes veroorzaakte. In feite, verhoogden de vette cellen die aan fysiologische concentraties van motilin worden blootgesteld de uitdrukking van adipogenic genen zoals peroxisome-proliferator geactiveerde receptor-γ (PPARy) en caat-versterkerbindend eiwit-α (C/EBPa), die ook door verhoogde proliferatie en differentiatie van 3T3-L1 preadipocytes werd gevolgd (Fig. 1). In lijn met deze adipogenic gevolgen waren de waarnemingen dat motilin de opname van glucose en vetzuren (FA) en de integratie van FAs in lipiden in deze cellen verhoogde. Terwijl de afgifte van FAS door vetcellen duidelijk werd onderdrukt, scheen de output van glycerol niet door motiline te worden veranderd, die verhoogde fa-esterificatie zonder lipolyse (Fig. 1). Een andere interessante observatie was dat motilin een adipogenic reactie maar ook verminderde adiponectin uitdrukking en afscheiding in vette cellen uitoefende. Duidelijk verhoogde adiposity is gecorreleerd met verminderde circulerende adiponectine en verhoogde insulineresistentie (2, 6). Dit lijkt verenigbaar met het in vitro lipogene effect van motiline, hoewel het ogenschijnlijk afwijkt van het feit dat de mRNA-expressie van GPR38 in subcutaan humaan vetweefsel positief correleerde met de homeostase model assessment of insulineresistentie (HOMA-IR) (7).

De meeste bevindingen van Miegueu et al. (7) werden verkregen met muizen en ratten adipocyten, twee soorten waarbij de genen die voor motiline en zijn receptoren coderen, alleen als pseudogenes (1, 4) zijn gemeld, en daarom als natuurlijke motiline knockouts worden beschouwd (3). De studie van Miegueu et al. verstrekt een alternatieve mening over deze kwestie, aangezien niet alleen 3T3-L1 maar ook geïsoleerde primaire rattenadipocytes functionele reacties op motilin lokte. Verder werden het concentratie-afhankelijke 125I-motilinebindingsprofiel en motiline-geïnduceerde fa-incorporatie in 3T3-L1-adipocyten geremd door respectievelijk gpr38 en de groeihormoon secretagogue receptor (GHSR) antagonisten MB10 en-GRP6 (7). Aldus, die bewijsmateriaal verstrekken dat zowel de gpr38 als de ghrelin-receptoren de lipogenic gevolgen van motilin in adipocytes bemiddelen. Deze bevindingen openen de mogelijkheid om de effecten van motiline en zijn synthetische agonisten/antagonisten die knaagdieren als model gebruiken, op het hele lichaam en weefsel te onderzoeken. Dit kon het begrip van de potentiële metabolische gevolgen van motilin op diverse organen en weefsels snel bevorderen evenals om de bredere fysiologische implicaties van het gebruiken van motilin als prokinetic drugdoel voor de behandeling van hypomobiliteitswanorde van het GI-kanaal te beoordelen.

het werk van Miegueu et al. roept een aantal belangrijke vragen op die moeten worden aangepakt. Het is essentieel dat de toekomstige experimenten duidelijk signalerende mechanismen identificeren waardoor motilin adipogenic gevolgen veroorzaakt. Dit zou ook inzicht kunnen verschaffen in de potentiële cross-talk van motiline met andere belangrijke hormonen (d.w.z., insuline, ghreline, catecholamines, en glucocorticoïden) die wat metabolisme en de homeostase van de gehele lichaamsenergie regelen. Het gebruik van wortmannin voorkwam motiline-geïnduceerde fa opname (7), wat erop wijst dat de adipogene effecten van motiline, ten minste gedeeltelijk, worden gemedieerd door de PI 3-kinase signaalweg. Het zou ook belangrijk zijn om te bepalen of er verschillen bestaan tussen acute en chronische effecten van motiline op glucose en FA metabolisme in de WAT. Het scherpe effect van dit peptide op het metabolisme van adipocyte kan de WAT-functie niet beduidend veranderen; nochtans, kan het chronische therapeutische gebruik van motilin of Van mimetic als prokinetic drug belangrijke gevolgen op gehele lichaam glucose en lipidemetabolisme veroorzaken. Het is intrigerend om te denken dat onder fysiologische omstandigheden motiline wordt vrijgegeven tijdens de interdigestieve vasten periode (8, 10), een tijd waarin een lipogene reactie onwaarschijnlijk lijkt te voorkomen. Dit verhoogt de mogelijkheid dat motilin een modulatory effect op wat metabolisme door de interactie met andere contraregulatory hormonen zou kunnen hebben die ook fa versie en esterification in adipocytes regelen. Ten slotte, zal het ook belangrijk zijn om te beoordelen of deze lipogenic gevolgen van motilin in menselijke adipocytes worden gereproduceerd. Dit is van bijzonder belang aangezien de uitdrukking gpr38 mRNA in menselijk vetweefsel positief met HOMA-IR en negatief met adiponectin mRNA uitdrukking correleerde (7). Deze en andere belangrijke kwesties zouden nader moeten worden onderzocht. De bevindingen gerapporteerd door Miegueu et al. presenteer nieuwe kansen om ons begrip van hoe darmpeptides GI functie te bevorderen en ook glucose en lipidenmetabolisme in wat te reguleren.

door de auteur(s) worden geen financiële of andere belangenconflicten aangegeven.