KLINISCHE FARMACOLOGIE

Farmacokinetiek

Absorptie

Na een enkele orale dosis van 300 mg tot negen gezonde volwassen vrijwilligers, rifabutine was gemakkelijk geabsorbeerd uit het maag-darmkanaal met een gemiddelde (±SD) maximale plasmaspiegels (Cmax) van 375 (±267) ng/mL (range: 141 tot 1033 ng/mL) bereikt in 3.3 (±0.9) uur (Tmax bereik: 2 tot 4 uur). De Absolute biologische beschikbaarheid die werd vastgesteld bij vijf HIV-positieve patiënten, die zowel orale als intraveneuze doses kregen, bedroeg gemiddeld 20%. Totale terugwinning van radioactiviteit in de urine geeft aan dat ten minste 53% van de oraal toegediende dosis rifabutine wordt geabsorbeerd uit het maagdarmkanaal. De biologische beschikbaarheid van rifabutine uit de capsuledosering ten opzichte van een drank was 85% bij 12 gezonde volwassen vrijwilligers. Vetrijke maaltijden vertragen de snelheid zonder de mate van absorptie uit de capsuledosering te beïnvloeden. De plasmaconcentraties na Cmax namen af op een schijnbare bifasische wijze. Farmacokinetische dosisproportionaliteit werd vastgesteld over het dosisbereik van 300 mg tot 600 mg bij negen gezonde volwassen vrijwilligers (crossover design) en bij 16 vroege symptomatische humane immunodeficiëntievirus (HIV)-positieve patiënten over een dosisbereik van 300 mg tot 900 mg.

distributie

vanwege de hoge lipofiliciteit vertoont rifabutine een hoge neiging tot distributie en intracellulaire weefselopname. Na intraveneuze toediening overschreed het geschatte steady-state distributievolume (9,3 ± 1,5 L/kg) bij vijf HIV-positieve patiënten het totale lichaamsvocht met ongeveer een factor 15. Zowel bij ratten als bij de mens zijn aanzienlijk hogere intracellulaire weefselspiegels waargenomen dan die in plasma. De verhouding long / plasmaconcentratie, verkregen na 12 uur, was ongeveer 6,5 bij vier operatiepatiënten die een orale dosis kregen. De gemiddelde steady-state dalspiegels van rifabutine (Cp,minss; 24 uur na toediening) varieerden van 50 tot 65 ng/mL bij HIV-positieve patiënten en bij gezonde volwassen vrijwilligers. Ongeveer 85% van het geneesmiddel wordt op een concentratie-onafhankelijke manier gebonden aan plasma-eiwitten over een concentratiebereik van 0,05 tot 1 µg/mL. De Binding lijkt niet beïnvloed te worden door nier-of leverdisfunctie. Rifabutine werd bij zeven gezonde volwassen vrijwilligers langzaam uit het plasma geëlimineerd, vermoedelijk als gevolg van een distributie-beperkte eliminatie, met een gemiddelde terminale halfwaardetijd van 45 (±17) uur (bereik: 16 tot 69 uur). Hoewel de systemische spiegels van rifabutine na meervoudige dosering met 38% daalden, bleef de terminale halfwaardetijd onveranderd.

metabolisme

van de vijf geïdentificeerde metabolieten zijn 25-o-desacetyl en 31-hydroxy het meest overheersend, en vertonen een plasmametaboliet:oudergebied onder de curveverhouding van respectievelijk 0,10 en 0,07. De eerste heeft een activiteit die gelijk is aan de moederdrug en draagt tot 10% bij aan de totale antimicrobiële activiteit.

excretie

een massabalansonderzoek bij drie gezonde volwassen vrijwilligers met 14C-gelabeld rifabutine toonde aan dat 53% van de orale dosis in de urine werd uitgescheiden, voornamelijk als metabolieten. Ongeveer 30% van de dosis wordt uitgescheiden in de ontlasting. De gemiddelde systemische klaring (CLs/F) bij gezonde volwassen vrijwilligers na een enkele orale dosis was 0,69 (±0,32) L/uur/kg (bereik: 0,46 tot 1,34 l/uur/kg). Nier-en galklaring van onveranderd geneesmiddel dragen elk ongeveer 5% bij aan de farmacokinetiek van CLs/F.

in speciale populaties

Geriatrische

vergeleken met gezonde vrijwilligers is de steady-state kinetiek van MYCOBUTINE variabeler bij oudere patiënten (>70 jaar).

pediatrische

De farmacokinetiek van MYCOBUTINE is niet onderzocht bij personen jonger dan 18 jaar.

nierfunctiestoornis

de dispositie van rifabutine (300 mg) werd onderzocht bij 18 patiënten met verschillende graden van nierfunctie. De oppervlakte onder de plasmaconcentratie-tijdcurve (AUC) nam met ongeveer 71% toe bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring lager dan 30 mL/min) in vergelijking met patiënten met een creatinineklaring (CR ) tussen 61-74 mL/min. Bij patiënten met lichte tot matige nierinsufficiëntie (Crcl tussen 30-61 mL/min) nam de AUC met ongeveer 41% toe. Bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis moet zorgvuldig worden gecontroleerd op rifabutine-gerelateerde bijwerkingen. Een verlaging van de dosering van rifabutine wordt aanbevolen voor patiënten met Crcl <30 mL/min als toxiciteit wordt vermoed (zie dosering en toediening).

leverfunctiestoornis

lichte leverfunctiestoornis vereist geen dosisaanpassing. De farmacokinetiek van rifabutine bij patiënten met matige en ernstige leverinsufficiëntie is niet bekend.

malabsorptie bij HIV-geïnfecteerde patiënten

veranderingen in de pH van de maag als gevolg van voortschrijdende HIV-ziekte zijn in verband gebracht met malabsorptie van sommige geneesmiddelen die worden gebruikt bij Hivpositieve patiënten (bijv. rifampine, isoniazide). Gegevens over geneesmiddelserumconcentraties van AIDS-patiënten met verschillende ernst van de ziekte (gebaseerd op CD4+ – tellingen) wijzen erop dat de absorptie van rifabutine niet wordt beïnvloed door voortschrijdende HIV-ziekte.

geneesmiddelinteracties

(zie ook geneesmiddelinteracties)

meervoudige dosering rifabutine is in verband gebracht met inductie van metabole leverenzymen van de CYP3A-subfamilie. De overheersende metaboliet van rifabutine (25-desacetyl rifabutine: LM565) kan ook aan dit effect bijdragen. Metabole inductie door rifabutine leidt waarschijnlijk tot een afname van de plasmaconcentraties van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen die voornamelijk worden gemetaboliseerd door de CYP3A-enzymen. Gelijktijdig toegediende geneesmiddelen die de CYP3A-activiteit competitief remmen, kunnen de plasmaconcentraties van rifabutine verhogen.

klinische Studies

in twee gerandomiseerde, dubbelblinde klinische studies (studie 023 en studie 027) werd MYCOBUTINE (300 mg/dag) vergeleken met placebo bij patiënten met CDC-gedefinieerde AIDS en CD4-tellingen ≤200 cellen / µL. In deze studies werden patiënten opgenomen van 2/90 tot 2/92. Aan studie 023 namen 590 patiënten deel, met een mediaan aantal CD4-cellen bij inclusie in de studie van 42 cellen/µL (gemiddeld 61). Aan studie 027 namen 556 patiënten deel met een mediaan aantal CD4-cellen bij inclusie in de studie van 40 cellen/µL (gemiddeld 58).

eindpunten omvatten de volgende:

1. MAC-bacteriëmie, gedefinieerd als ten minste één bloedkweek positief voor Mycobacterium avium complex (MAC) – bacteriën.
2. klinisch significante gedissemineerde MAC-ziekte, gedefinieerd als MAC-bacteriëmie die gepaard gaat met tekenen of symptomen van ernstige MAC-infectie, waaronder een of meer van de volgende: koorts, nachtelijk zweten, Rigor, gewichtsverlies, verergerende bloedarmoede en/of verhogingen van alkalische fosfatase.
3. overleving.

MAC-bacteriëmie

deelnemers die MYCOBUTINE kregen, hadden een derde tot de helft meer kans om MAC-bacteriëmie te ontwikkelen dan deelnemers die placebo kregen. Deze resultaten waren statistisch significant (studie 023: p<0,001; studie 027: p = 0,002).

In studie 023 was de één jaar durende cumulatieve incidentie van Mac-bacteriëmie, op intent-to-treat basis, 9% voor aan MYCOBUTINE gerandomiseerde patiënten en 22% voor aan placebo gerandomiseerde patiënten. In studie 027 waren deze percentages respectievelijk 13% en 28% voor patiënten die MYCOBUTINE en placebo kregen.

De meeste gevallen van MAC-bacteriëmie (ongeveer 90% in deze onderzoeken) traden op bij deelnemers bij wie de CD4-telling bij inclusie in het onderzoek ≤100 cellen/µL was. De mediane en gemiddelde CD4-tellingen bij aanvang van MAC-bacteriëmie waren respectievelijk 13 cellen/µL en 24 cellen / µL. In deze studies werd de optimale tijd om met Mac-profylaxe te beginnen niet onderzocht.

klinisch significante gedissemineerde MAC-ziekte

in samenhang met de verminderde incidentie van bacteriëmie vertoonden patiënten die MYCOBUTINE kregen een afname van de tekenen en symptomen van gedissemineerde MAC-ziekte, waaronder koorts, nachtelijk zweten, gewichtsverlies, vermoeidheid, buikpijn, bloedarmoede en leverdysfunctie.

overleving

de eenjarige overlevingspercentages in studie 023 waren 77% voor de groep die MYCOBUTINE kreeg en 77% voor de placebogroep. In studie 027 waren de overlevingscijfers van één jaar 77% voor de groep die MYCOBUTINE kreeg en 70% voor de placebogroep.

deze verschillen waren niet statistisch significant.

Microbiologie

werkingsmechanisme

rifabutine remt DNA-afhankelijke RNA-polymerase in gevoelige stammen van Escherichia coli en Bacillus subtilis maar niet in zoogdiercellen. Bij resistente stammen van E. coli remde rifabutine, net als rifampine, dit enzym niet. Het is niet bekend of rifabutine DNA-afhankelijke RNA-polymerase remt in Mycobacterium avium of in M. intracellulare, waaruit M. bestaat. avium complex (MAC).

gevoeligheidstesten

voor specifieke informatie met betrekking tot gevoeligheidstesten interpretatieve criteria en bijbehorende testmethoden en kwaliteitsnormen die door de FDA voor dit geneesmiddel zijn erkend, zie: https://www.fda.gov/STIC.

in Vitro Studies

rifabutine heeft in vitro activiteit aangetoond tegen M. avium complex (MAC) organismen geïsoleerd uit zowel HIV-positieve als HIV-negatieve personen. Terwijl-de technieken van de gensonde kunnen worden gebruikt om deze twee organismen te identificeren, maakten vele gerapporteerde studies geen onderscheid tussen deze twee species. De overgrote meerderheid van de isolaten van met MAC geïnfecteerde, HIV-positieve mensen zijn M. avium, terwijl bij HIV-negatieve mensen ongeveer 40% van de MAC-isolaten M. intracellulare zijn.

verschillende in vitro methodologieën met bouillon of vaste media, met en zonder polysorbaat 80 (Tween 80), zijn gebruikt om rifabutine MIC waarden voor mycobacteriële species te bepalen. In het algemeen zijn MIC-waarden bepaald in bouillon verscheidene malen lager dan die waargenomen met methoden waarbij vaste media worden gebruikt. Het gebruik van Tween 80 in deze analyses is getoond om MIC waarden verder te verlagen.

echter, MIC waarden waren aanzienlijk hoger voor Ei-gebaseerde in vergelijking met agar-gebaseerde vaste media.de Rifabutineactiviteit tegen 211 MAC-isolaten van HIV-positieve personen werd in vitro geëvalueerd met behulp van een radiometrische bouillon en een agarverdunningsmethode. Uit de resultaten bleek dat 78% en 82% van deze isolaten MIC99-waarden hadden van respectievelijk ≤0,25 µg/mL en ≤1,0 µg/mL, wanneer deze twee methoden werden gebruikt. Rifabutine bleek ook actief te zijn tegen fagocytized, M. avium complex in een muizenmacrofaagcelkweekmodel.rifabutine is in vitro werkzaam tegen vele stammen van Mycobacterium tuberculosis. In één studie, waarbij gebruik werd gemaakt van de radiometrische bouillon methode, bleken elk van de 17 en 20 rifampine-naïeve klinische isolaten Getest uit respectievelijk de Verenigde Staten en Taiwan gevoelig te zijn voor rifabutineconcentraties van ≤0,125 µg/mL.

kruisresistentie tussen rifampine en rifabutine wordt vaak waargenomen met M. tuberculosis en M. avium complex isolaten. Isolaten van M. tuberculosis resistent tegen rifampine zijn waarschijnlijk resistent tegen rifabutine. Rifampicine en rifabutine MIC99 waarden tegen 523 isolaten van het M. avium complex werden bepaald met behulp van de agarverdunningsmethode (Heifets, Leonid B. en Iseman, Michael D. bepaling van in vitro gevoeligheid van mycobacteriën voor Ansamycine. Is. Eerwaarde Respir. Dis. 1985; 132(3):710–711).

Tabel 1 gevoeligheid van M. Avium Complex Strains to Rifampin and Rifabutin

rifabutine in vitro MIC99-waarden van ≤0,5 µg/mL, bepaald met de agarverdunningsmethode, voor M. kansasii, M. gordonae en M. marinum zijn gemeld; de klinische significantie van deze resultaten is echter onbekend.

Diertoxicologie

leverafwijkingen (verhoogd bilirubine en levergewicht) traden op bij muizen, ratten en apen bij doses (respectievelijk) 0,5, 1 en 3 maal de aanbevolen dagelijkse dosis voor de mens, gebaseerd op vergelijkingen van het lichaamsoppervlak. Testiculaire atrofie trad op bij bavianen bij doses 2 maal de aanbevolen dosis bij de mens op basis van vergelijkingen van het lichaamsoppervlak, en bij ratten bij doses 6 maal de aanbevolen dagelijkse dosis bij de mens op basis van vergelijkingen van het lichaamsoppervlak.