Lymfocyten Mensenhandel, Activering en Maag-darmstelsel Stempelen

Naïeve T-cellen continu migreren van de bloedstroom in de inductieve sites van de GALT, het doorkruisen van de hoge-endotheliale venules (hev ‘s) in een complex extravasatie cascade waarbij (een) tethering en rollend gemedieerd door sialomucins en selectins (bijvoorbeeld perifere lymfeklieren addressin uitgedrukt door hev’ s interactie met L-selectin uitgedrukt door de naïeve T-cellen); (b) activering, vaste adhesie en transmigratie, gemedieerd door chemokines, integrines en IG-superfamilieleden (bv. intercellulair celadhesie molecuul-1 en mucosale adressine celadhesie molecuul-1, uitgedrukt door HEV ‘s, respectievelijk interactie met leukocytenfunctie-antigeen-1 en het integrine α4β7, uitgedrukt door naïeve T-cellen); en (c) chemotaxis gemedieerd door chemokines (bv. ccl19 en CCL21 geproduceerd door stromale cellen en gepresenteerd op het luminale gezicht van HEV’ s, interactie met ccr7 uitgedrukt door naïeve T-cellen). De lymfocyten migreren dan door het weefselparenchym op zoek naar verwant antigeen. Als deze antigenen niet worden gevonden, verlaten de T-cellen het lymfoïde weefsel via de efferente lymphatics, om via de thoracale buis terug naar de bloedbaan te worden gedragen; van daaruit kunnen de cellen hun reis naar andere secundaire lymfoïde organen voortzetten. Als echter verwante antigenen worden aangetroffen, worden de naïeve lymfocyten geactiveerd en ingeprent met een voorkeur om terug te keren naar de weefsels waarin zij door de resident DCs werden geprimed, gemedieerd in het geval van het GI immuunsysteem door upregulatie van α4β7 en ccr9 expressie door de T-cellen. Dus, bij terugkeer naar de systemische circulatie via de efferente lymphatics, deze T cellen preferentieel thuis terug naar de intestinale LP om hun effector functies uit te voeren, dit keer het verkrijgen van toegang tot het weefsel via het normale endotheel van postcapillaire venules (zie Fig. 3-1). Tot op zekere hoogte kunnen zij ook opnieuw in de PPs en mln ‘ s terechtkomen door middel van α4β7-MAdCAM−1 interacties. De metaboliet van vitamine A, retinoïnezuur (RA), lijkt betrokken te zijn bij het inprenten van intestinaal tropisme (expressie op hoog niveau α4β7 en ccr9) op geactiveerde CD4+-en CD8+ T-cellen. DCs van MLNs en PPs drukken de enzymen uit die de productie van Ra van retinol katalyseren, waarbij zij met de moleculaire machines worden uitgerust die worden vereist voor het stempelen. CCL25 uitgedrukt door het dunne intestinale epitheel en gepresenteerd op het oppervlak van HEVs is ook belangrijk bij het mediëren van de chemotaxis van ccr9+ T cellen in de LP en naar het epitheel. De naïeve cellen van B ondergaan recirculatie op een gelijkaardige manier; nochtans, cxcl13 die door hevs naast of binnen de lymfoïde follikels wordt voorgesteld interageert met cxcr5 die door naïeve cellen van B wordt uitgedrukt, die, beurtelings, tot de mantelzone door cxcl13 worden aangetrokken die op de dendrieten van folliculaire DCs worden afgezet. De cellen van B ondergaan het aanzuigen net buiten de lymfoïde follikels door interactie met de cellen van cognate T en APCs, alvorens de follikels opnieuw in te gaan en aan de germinal centra te migreren. De cellen van B kunnen dan de follikels als geheugen/effectorcellen verlaten. Tijdens ontsteking kunnen de recirculatieroutes van lymfocyten worden verbreed, waardoor de extraintestinale manifestaties van bepaalde GI-infecties en IBD kunnen worden verklaard. In tegenstelling tot de conventionele opvatting dat naïeve T cellen migreren alleen naar lymfoïde weefsels, niet om toegang te krijgen tot extralymphoid plaatsen, recente studies tonen constitutieve migratie van naïeve CD4+ en CD8+ T cellen in de dunne intestinale LP. De meeste cellen in dit compartiment vertonen echter een geactiveerd of geheugenfenotype.

de polymere IG-receptor (pIgR) wordt uitgedrukt op het basolaterale oppervlak van intestinale epitheliale cellen en bemiddelt endocytose en transcytose van J chain–linked dimere IgA of pentameric IgM (Fig. 3-2). Het ectodomein van het pIgR, genoemd de secretoire component( SC), wordt gespleten bij de verbinding met het membraanoverspannende gebied en bindt covalent aan één van de sIgA molecules in elk dimeer, die bescherming tegen proteolyse verlenen; het associeert met de IgM molecules op een niet-kovalente manier, die in dynamisch evenwicht met vrije SC in het lokale micromilieu blijven. Er zijn twee mogelijke transmissieroutes van lokaal geproduceerd en serum-afgeleid IgG in het intestinale lumen. De eerste is passief, die de paracellulaire verspreiding van IgG impliceren, terwijl de tweede de neonatal Fc–receptor (FcRn) impliceert, die een MHC-klasse I-verwante molecuul is die aan het Fc-domein van IgG bindt. De FcRn is belangrijk in het neonatale leven aangezien het overdracht van colostrale IgG door het intestinale epitheel bemiddelt. De expressie van FcRn wordt bij knaagdieren ten tijde van het spenen minder geregeld, maar gaat bij de mens door tot in de volwassenheid. Er is weinig bekend over de fcrn-expressie bij andere soorten, hoewel FcRn onlangs werd gekarakteriseerd bij biggen.

FcRn wordt uitgedrukt door placenta-syncytiotrofoblasten, endotheelcellen, pulmonale en borstepitheliale cellen, renale podocyten, hepatocyten, monocyten, macrofagen, dendritische cellen en neutrofielen. De receptor wordt verondersteld om een belangrijke rol in GI immune surveillance te hebben aangezien het IgG van het basolaterale aan apicale membraan van enterocytes pendelt, waar IgG bacteriële antigenen bindt. Het IgG-antigeen ondergaat dan transcytose terug naar het basolaterale membraan waar er stimulatie van lokale en systemische immune reacties is. FcRn kan dus fungeren als een immunologische sensor voor activiteit binnen het lumen van het menselijke maag-darmkanaal, maar het is niet bekend of er een soortgelijke rol is voor FcRn bij honden en katten. Het gelijkaardige antilichaam shuttling van basolaterale aan het apicale membraan van enterocytes en rug is beschreven voor IgE in de context van voedselallergie of de aanwezigheid van parasieten, maar dit impliceert het CD23 molecuul.

mucosaal Ig bij hond en kat wordt verondersteld af te leiden van serumtransudatie (IgG) en lokale productie door residentiële plasmacellen (IgA en IgM; en IgG in de dikke darm).5,27,28 een canine small intestinal explant culture systeem heeft bevestigd dat IgA wordt gesynthetiseerd door lokale plasmacellen.Canine serum IGA is dimerisch en grotendeels gesynthetiseerd door GI lymfoïde weefsels,30 maar er is een gebrek aan correlatie met duodenale secretoire IgA, wat suggereert dat de meting van de serum Iga concentratie een slecht correlaat is van GI mucosale immuniteit.Evenzo correleert de speekselconcentratie van IgA ook slecht met de concentratie van IgA van de twaalfvingerige darm.31 de waarde van het meten van fecale IgA is controversieel: in een studie wordt gesuggereerd dat het een afspiegeling kan zijn van een concentratie van mucosale secretoire Iga32 en in een andere studie wordt geconcludeerd dat het van beperkte waarde is.33 deze discrepantie kan gedeeltelijk betrekking hebben op de reagentia die worden gebruikt in het IGA-detectiesysteem dat bij sommige onderzoeken wordt gebruikt.Kwantitatieve reverse transcriptase (RT) PCR heeft aangetoond dat mRNA codeert voor de α-keten, pIgR en J-keten in de canine duodenale mucosa, wat suggereert dat honden een soortgelijk mechanisme van IgA-transcytose gebruiken als dat van andere soorten, maar verschillen in expressie werden niet gevonden wanneer weefsels van dieren met en zonder chronische diarree werden vergeleken.34 vier verschillende allelische varianten van het canine igha gen worden gemeld,35,36 maar de functionele betekenis van deze bevinding is onduidelijk. Feline IgA is onderzocht als een menselijk allergeen,37, 38 maar er is weinig bekend over epitheliale transcytose van dit molecuul.