KLINISK FARMAKOLOGI

Virkningsmekanisme

Reslizumab Er en interleukin-5-antagonist (IgG4, kappa).IL-5 er det viktigste cytokinet som er ansvarlig for vekst og differensiering, rekruttering,aktivering og overlevelse av eosinofiler. Reslizumab bindes TIL IL-5 med adissosiasjonskonstant på 81 pM, og hemmer BIOAKTIVITETEN TIL IL – 5 ved å blokkere dens binding til alfa-kjeden AV IL-5-reseptorkomplekset uttrykt på eosinofiloverflaten. Betennelse er en viktig komponent i patogenesen av astma. Multicelletyper (f.eks. mastceller, eosinofiler, nøytrofiler, makrofager, lymfocytter) og mediatorer (f. eks. histamin,eikosanoider, leukotriener, cytokiner) er involvert i inflammasjon. Reslizumab reduserer PRODUKSJONEN og overlevelsen av eosinofiler ved å hemme IL-5-signalering, men mekanismen for reslizumabvirkning ved astma er ikke endelig fastslått.

Farmakodynamikk

i kliniske studier med CINQAIR 3 mg/kg ble det observert reduksjoner i antall eosinofiler i blodet etter første dose og opprettholdt gjennom 52 ukers behandling uten tegn på takykylakse. Gjennomsnittlige eosinofiltall var 696 celler/mcL (n=245) og 624 celler/mcL (n=244) ved baseline, og det var 55 celler/mcL (92% reduksjon, n=212) og 496 celler /mcL (21% reduksjon, n=212)ved Uke 52 besøk for HENHOLDSVIS CINQAIR-og placebogruppene. Tidlig reduksjon av eosinofil var tydelig i en undergruppe av pasienter som hadde vurdert antall eosinofiler i blod ved dag 2-3: 220 celler/mcL og 610/mcLfor CINQAIR (n=35) og placebo (n=32), henholdsvis. Eosinofiler returnerte mot baseline hos DE CINQAIR-behandlede pasientene som fullførte en 90 dagers oppfølgingsvurdering (n=35 480 celler/mcL), omtrent 120 dager etter den siste DOSEN CINQAIR.

Reduksjon av eosinofiler i blod var relatert til serumnivåer av slizumab, dvs. større reduksjon av eosinofiler i blod ble observert hos personer med høyere serumkonsentrasjoner av reslizumab.

Behandlingsrelaterte antireslizumab-antistoffer interfererte ikke med reslizumabs reduksjon av eosinofils blodeffekt.

Farmakokinetikk

farmakokinetikken (PK) til reslizumab varkarakterisert hos friske voksne (n=130), hos pasienter med astma (n=438) ogi andre pasientpopulasjoner (n=236). FARMAKOKINETIKKEN til reslizumab var lik i disse populasjonene. Interindividuell variabilitet i topp ogoverall eksponering var omtrent 20-30%.

Maksimal serumkonsentrasjon ble vanligvis observert ved slutten av infusjonen. Serumkonsentrasjonene av reslizumab gikk generelt ned fratopp på en bifasisk måte. Etter gjentatte doser ble serumkonsentrasjonen av reslizumab akkumulert omtrent 1,5 til 1,9 ganger.

Systemisk eksponering for reslizumab syntes å være upåvirket ved tilstedeværelse av behandlingsergente anti-reslizumab-antistoffer.

Distribusjon

Reslizumab har et distribusjonsvolum på ca. 5 liter, noe som tyder på minimal distribusjon til ekstravaskulært vev.

Metabolisme

i Likhet med andre monoklonale antistoffer, nedbrytes reslizumab ved enzymatisk proteolyse til små peptider og aminosyrer. Asreslizumab bindes til et oppløselig mål, det forventes ikke å gå gjennom atarget-mediert clearance.

Eliminasjon

Reslizumabclearance var omtrent 7 mL / time.Reslizumab har en halveringstid på ca 24 dager.

Spesifikke Populasjoner

Alder, Rase og Kjønn

FARMAKOKINETISKE analyser av Populasjoner viste at det ikke var noen signifikant effekt av alder, rase eller kjønn på FARMAKOKINETIKKEN til reslizumab.

Nedsatt Leverfunksjon

det er ikke utført kliniske studier for å vurdere effekten av nedsatt leverfunksjon på FARMAKOKINETIKKEN til reslizumab. Resultatene av populasjons-Pkanalyse indikerte at det ikke var noen signifikant forskjell I pk ofreslizumab mellom pasienter med normale leverfunksjonstester (total bilirubinmindre enn eller lik ULN og aspartataminotransferase mindre enn orekval TIL ULN) og mildt økte leverfunksjonstester(total bilirubinover ULN og mindre enn eller lik 1,5 GANGER ULN eller ASAT større thanULN og total bilirubin mindre enn eller lik ULN).

Nedsatt Nyrefunksjon

det er ikke utført kliniske studier for å vurdere effekten av nedsatt nyrefunksjon på FARMAKOKINETIKKEN til reslizumab. Resultatene av populationPK-analyser indikerte at det ikke var noen signifikant forskjell I PK ofreslizumab mellom pasienter med normal nyrefunksjon (estimert glomerularfiltreringshastighet større enn eller lik 90 mL/min/1,73 m2), lett nedsatt nyrefunksjon(eGFR 60-89 mL/min/1,73 m2) og moderat nedsatt nyrefunksjon (eGFR 30-59 mL/min/1,73 m2).

Legemiddelinteraksjoner

in vitro data indikerer AT IL-5 og reslizumab ikke påvirker CYP1A2 -, 2B6-eller 3a4-enzymaktiviteten.

ingen formelle kliniske interaksjonsstudier har blitt utført med reslizumab. FARMAKOKINETISKE populasjonsanalyser indikerer at samtidig bruk av enten leukotrienantagonister eller kortikosteroider ikke påvirker FARMAKOKINETIKKEN til reslizumab.

Kliniske Studier

astmautviklingsprogrammet FOR CINQAIR 3 mg/kg(administrert en gang hver 4. uke) inkluderte 4 randomiserte, dobbeltblinde, placebokontrollerte studier (Studie I-IV) 16 til 52 uker med varighet som involverte 981 pasienter i alderen 12 år og eldre. MENS pasienter i alderen 12 til 17 år var inkludert i disse studiene, ER CINQAIR ikke godkjent for bruk i denne aldersgruppen . Alle forsøkspersonene fortsatte sin bakgrunnastma terapi gjennom hele studietiden.

Studier i og II

Studier i og II var 52-ukers studier med 953 pasienter med astma som måtte ha et eosinofiltall i blod på minst 400/mcL (innen 3 til 4 uker etter dosering), og minst 1 astmaforverring som krevde systemisk kortikosteroidbruk i løpet av de siste 12 månedene. Flertallet av pasientene (82%) fikk inhalasjonssteroider med middels høy dose pluss en langtidsvirkende betaagonist (ICS/LABA) ved baseline. Orale kortikosteroider (OCS) (opptil 10 mg prednison per dag eller tilsvarende) var tillatt; 106 (11%) pasienter fikk OCS ved baseline. CINQAIR 3 mg/kg gitt en gang hver 4. uke for atotalt 13 doser ble evaluert sammenlignet med placebo.

Studie III

Studie III var en 16-ukers studie med 315 pasienter som måtte ha et eosinofiltall i blod på minst 400/mcL ved screening (innen 3 til 4 uker etter dosering). VEDLIKEHOLD OCS var ikke tillatt. CINQAIR 3 mg/kg eller 0,3 mg/kg administrert en gang hver 4. uke for totalt 4 doser ble evaluert sammenlignet med placebo. MENS 2 DOSER CINQAIR ble studert, ER CINQAIR3 mg/kg den eneste anbefalte dosen .

Studie IV

Studie IV var en 16-ukers studie med 496 pasienter som ikke var valgt for baseline eosinofilnivå i blodet (omtrent 80% av pasientene hadde økt antall eosinofiler i blodet mindre enn 400 / mcL). VEDLIKEHOLD OCS var ikke tillatt. CINQAIR 3 mg / kg administrert en ganghver 4. uke for totalt 4 doser ble evaluert sammenlignet med placebo.

demografien og baseline karakteristikkene for disse 4 studiene er gitt I Tabell 1.

Tabell 1: Demographics and Baseline Characteristics ofPatients in Asthma Studies

	Study I (N=489)	Study II (N=464)	Study III (N=315)	Study IV (N=496)
Mean age (yr)	47	47	44	45
Female (%)	63	63	58	64
White (%)	73	73	81	67
Duration of asthma, mean (yr)	19	18	20	26
Baseline Pre-bronchodilator FEV1, mean % predicteda	64	69	70	67
Baseline Reversibility, mean % AFEV1 post-SABAa	26	28	25	26
Baseline mean blood eosinophil count/mcLa	660	649	614	280
Mean number of exacerbations in previous year	1.99	1.94	2.03	1.86
En Baseline for lungefunksjon og eosinofiltall er dagen for randomisering. FEV1=tvunget ekspiratorisk volum i 1 sekund; SABA=kortvirkende betaagonist.Alle pasientene måtte gå på inhalert kortikosteroid (ICS) som bakgrunnsterapi og kunne ha fått en kombinasjon av bakgrunnsterapi (ICS med orwithout another controller ).

Eksaserbasjoner

det primære endepunktet For Studier I og II var hyppigheten av astmaeksaserbasjoner for hver pasient i løpet av behandlingsperioden på 52 uker. En astmaforverring ble definert som en forverring av astma som krevde minst 1 av følgende medisinske intervensjoner:

1. enten bruk av et systemisk kortikosteroid eller ≥ 2 ganger økt BRUK AV ICS i 3 eller flere dager, og/eller
2. Astma-relatert akuttbehandling inkludert minst 1 av følgende: et uplanlagt besøk til helsepersonell for forstøverbehandling eller annen akutt behandling for å forhindre forverring av astmasymptomer; et besøk til beredskapsrommet for astma-relatert behandling; eller en astma-relatert sykehusinnleggelse.

medisinsk inngrep måtte bekreftes med minst 1 av følgende: 1) en reduksjon i forsert ekspiratorisk volum på 1 sekund (FEV1) med 20% eller mer fra baseline, 2) en reduksjon i maksimal ekspiratorisk strømningshastighet (PEFR) med 30% eller mer fra baseline i 2 påfølgende dager, eller 3) forverring av symptomer eller andre kliniske tegn per legeevaluering av hendelsen.

i Studier i OG II hadde pasienter som fikk CINQAIR 3 mg/kg administrert en gang hver 4. uke signifikant reduksjon i frekvensen av allastma-eksaserbasjoner sammenlignet med placebo (Tabell 2). Eksaserbasjoner som krever bruk av et systemisk kortikosteroid (f. eks., OCS) samt forverringer som resulterte i sykehusinnleggelse eller legevaktbesøk ble hver redusert med CINQAIR 3 mg / kg.

Tabell 2: Frequency of Asthma Exacerbations during the52-Week Treatment Period in Patients with Severe Asthma with an EosinophilicPhenotype (Studies I and II)a

	Treatment Arm	Asthma Exacerbation Rate	Rate Ratio (95% CI)
All exacerlations
Study I	CINQAIR 3 mg/kg (n=245)	0.90	0.5 (0.37, 0.67)
	Placebo (n=244)	1.80
Study II	CINQAIR 3 mg/kg (n=232)	0.86	0.41 (0.28, 0.59)
	Placebo (n=232)	2.11
Exacerbations requiring systemic corticosteroid use
Study I	CINQAIR 3 mg/kg (n=245)	0.72	0.45 (0.33, 0.62)
	Placebo (n=244)	1.60
Study II	CINQAIR 3 mg/kg (n=232)	0.65	0.39 (0.27, 0.58)
	Placebo(n=232)	1.66
Exacerbations resulting in a hospitalization AND/OR emergency room visit
Study I	CINQAIR 3 mg/kg (n=245)	0.14	0.66 (0.32, 1.36)
	Placebo(n=244)	0.21
Study II	CINQAIR 3 mg/kg (n=232)	0.03	0.69 (0.29, 1.65)
	Placebo (n=232)	0.05
A Randomiserte pasienter

andelen pasienter som ikke opplevde anesthmaforverring i løpet av behandlingsperioden på 52 uker, var høyere i gruppen med 3 mg/kg kinqair (62% og 75%).) sammenlignet med placebogruppen (46% og55%), i henholdsvis studier i og ii. Tiden til første astmaeksaserbasjon var betydelig lengre for gruppene som fikk CINQAIR 3 mg/kg sammenlignet medplacebo i Både Studier i og II. et representativt tall fra Studie I vises nedenfor (Figur 1). STUDIE II viste lignende resultater.

Figur 1: tid Til Første Astmaforverring vedbehandlingsgruppe Hos Pasienter Med Alvorlig Astma med Eosinofil Fenotype(Studie I)

Lungefunksjon

effekten av cinqair 3 mg/kg administrert en gang hver 4.uke på fev1 over tid i forhold til placebo ble vurdert i alle 4 studier(tabell 3). FEV1 var det primære endepunktet i 16-ukers lungefunksjonsstudier:Studie III (Figur 2) og Studie IV.

Studie III studerte også en lavere dose, CINQAIR 0,3 mg / kg, som ga signifikante, men numerisk mindre endringer I FEV1-og bloodeosinophilreduksjon sammenlignet med dosen på 3 mg/kg. MENS 2 Doser Cinqair ble undersøkt, ER CINQAIR 3 mg/kg den eneste anbefalte dosen .

Studie IV var den eneste studien som testet CINQAIR 3 mg/kg inastma-pasienter som ikke var valgt for eosinofiler i blod (målt 3 til 4 uker priortodosering); assosiasjon av behandlingseffekt( dvs., forskjell Mellom Cinqair Og placebo i endringen I FEV1 Ved Uke 16) og baseline eosinofiler i blod ble ikke observert.

Tabell 3: Mean Change (95% CI) from Baseline in FEV1 inmL Over 16Weeks (Difference from CINQAIR and Placebo) in Patients with SevereAsthma with an Eosinophilic Phenotype

Study	FEV1 Change in mL
Study I	137 (76, 198)
Study II	93 (30, 155)
Study III	160 (60, 259)
Study IVa	76 (-6,158)
a Study IV studied asthma patients unselectedfor eosinofiler i blod

Forbedringer I FEV1 ble observert etter 4 uker med DEN første DOSEN CINQAIR For Studier I og II og opprettholdt til Og Med Uke 52.

Figur 2: Gjennomsnittlig Endring fra Baseline I FEV1 – pasienter Med Alvorlig Astma med Eosinofil Fenotype (Studie III)

Spørreskjemaet For Astmakontroll-7 (acq-7) og astmaquality of life questionnaire (aqlq) ble begge vurdert i studier i, ii, andiii. Responsraten for begge tiltakene ble definert som en forbedring på 0,5 eller mer som terskel over 16 uker.