Abstract

Redusere insulin-like growth factor (IGF) signalering er en av de best konserverte og karakteriserte mekanismer for å forlenge levetiden. GRAVIDITETSRELATERT plasmaprotein A (PAPP-A) er en utskilt metallprotease som øker IGF-tilgjengeligheten ved å spalte IGF-bindende proteiner. PAPP-a-hemming reduserer lokal IGF-signalering, begrenser utviklingen av flere aldersrelaterte sykdommer og forlenger levetiden, men mekanismene bak disse pleiotrope effektene er fortsatt ukjente. Her utviklet og benyttet VI ET PAPP-a nøytraliserende antistoff for å oppdage at voksenlivshemming av denne proteasen reduserte kollagen og ekstracellulær matriks (ECM) genuttrykk i flere vev hos mus. Ved å bruke benmarg til å utforske denne effekten, identifiserte vi mesenkymale stromale celler (MSCs) som KILDE TIL PAPP-A og primære respondere på PAPP-a-hemming. Kortsiktig behandling med anti-PAPP-a redusert IGF-signalering i MSCs, endret MSC-uttrykk for kollagen / ECM og redusert MSC-nummer. DETTE påvirket MSC-avhengige funksjoner, redusert myelopoiesis og osteogenese. Våre data viser at PAPP-a-hemming reduserer aktiviteten og antall IGF-avhengige mesenkymale stamceller og deres differensierte avkom, og at denne reduksjonen fører til funksjonelle endringer på vevsnivå. MSC-lignende celler er tilstede i nesten alle vev, og avvikende kollagen-og ECM-produksjon fra mesenkymale celler driver aspekter av aldring og aldersrelaterte sykdommer, og dette kan derfor være en mekanisme hvor PAPP-a-mangel forbedrer levetid og helsespan.Inhibering AV PAPP-A, en regulator AV IGF-signalering, reduserer multi-vev kollagen og ekstracellulær matriks genuttrykk og modulerer mesenkymal stromal celleaktivitet i murint benmarg.