Fosfolipase A2

( 140k)

Fosfolipase A2 Er et av de mest intensivt studerte membranproteinene som hydrolyserer fosfolipider i sn – 2-posisjonen for å danne fettsyrer og lysofosfolipidprodukter. Disse er små proteiner og 3-D strukturer er kjent for høy oppløsning for flere arter. Fosfolipase a2-proteiner er av stor farmasøytisk bekymring siden de er ansvarlige for frigjøring av arakidonsyre fra membraner, og siden den påfølgende omdannelsen av denne fettsyren til leukotriener og prostaglandiner er en del av den inflammatoriske responsen.

enzymet viser også svært interessante interaksjoner med membranen som den binder på. Den aktiveres på en eller annen måte når den samhandler med aggregerte former av substratet, som i miceller eller i bilag. Elektrostatiske og hydrofobe interaksjoner mistenkes å være involvert i bindingen av enzymet til membranen. Svært lite er kjent om enzym-membran kompleks struktur og hvorfor enzymet reagerer mye mer effektivt når det binder sine substrater i en aggregert form. Vi er spesielt interessert I å studere samspillet mellom fosfolipase A2 og cellemembranen gjennom molekylær modellering og molekylær dynamikk. Spørsmålene av interesse er: mekanismen for overflateaktivering; samspillet MELLOM PLA2 og negativt ladede lipider; og de konformasjons-og energiske egenskapene til lipidene i protein-membrangrensesnittet. Våre simuleringer har antydet at en desolvasjon av 2-3 lipidmolekyler oppstår når PLA er tett forbundet med membranen, og kan lette bindingen av substratet, og øke reaksjonshastigheten. Vi har også beregnet den potensielle overflaten av proteinet på membranoverflaten.

Vi bruker den styrte molekylær dynamikk metode for å undersøke virkningen av human synovial protein fosfolipase A2 (PLA2) ved lipid vann grensesnitt. PLA2 binder seg til en membranoverflate i en scooting-modus og katalyserer hydrolysereaksjonen av sn-2-esterbindingen av fosfolipider som senere resulterer i ødeleggelse av membranoverflaten. Den faktiske katalyse antas å være init iated gjennom suging av et fosfolipid fra membranoverflaten inn I H ydrophobic kanal AV PLA2 hvor reaksjonen finner sted. Mekanismen for denne sugingen er lite forstått og antas å være forårsaket av destabilizatio n av den polare fosfolipidhodegruppen av det hydrofobe miljøet i bindingskanalen TIL PLA2. Vi undersøker prosessen med ekstrudering av fosfolipidet for to moduser av kobling AV PLA2 til membranoverflaten, dvs. tett og l oosely bundet moduser. Vår hypotese er at FØR ekstrudering av fosfolipidet, MÅ PLA2 danne det tett bundne komplekset, mens det løst bundne komplekset ikke skal føre til katalyse.

Etterforskere

• Sergei Izrailev
• Feng Zhou
• Klaus Schulten

Publikasjoner

– //W3C / / DTD XHTML 1.0 Transitional / / NO «» http://www.w3.org/TR/xhtml1/DTD/xhtml1-transitional.dtd»>Publications Database Molekylær dynamikk studie av aktivering av fosfolipase A2 på en membranoverflate.Feng Zhou Og Klaus Schulten. PROTEINER: Struktur, Funksjon og Genetikk, 25:12-27, 1996.