Immun-checkpoint inhibitorer har blitt en integrert del av mange kreft terapi regimer og deres betydning fortsetter å vokse som mange immunoterapeutiske midler er satt i aktiv preklinisk utvikling og kliniske studier. De fleste klinisk godkjente immunoterapeutiske midler er basert på modulering av t-celleaktivering enten ved terapeutisk blokade av cytotoksisk t-lymfocytt antigen 4 (CTLA-4), programmert død 1-reseptor (PD-1) eller programmert død ligand 1 (PD-L1) .Positive terapeutiske effekter av immunterapi er vist ved behandling av malignt melanom, nyrecellekarsinom, Hodgkins lymfom, ikke-småcellet lungekreft (NSCLC), plateepitelkarsinom i hode og nakke, kolonkarsinom, ovariekarsinom og urotelialkarsinom, noe som delvis resulterer i en betydelig forbedring i pasientens overlevelse . Til tross for en sterk og positiv terapeutisk effekt kan immunkontrollhemmere demonstrere atypiske responsmønstre, som forsinket tumorstørrelsesreduksjon, blandet respons eller en innledende tumorbelastningsøkning på grunn av en økning i lesjonsstørrelse og / eller forekomst av nylig påvisbare tumorlesjoner med påfølgende reduksjon i tumorbelastning, den såkalte pseudoprogresjonen . I tillegg har hyperprogresjon etter initialisering av immunterapi blitt beskrevet som en ≥ 2 ganger økning i tumorvekst kinetisk sammenlignet med preterapeutisk tilstand . I tillegg kan immunrelaterte bivirkninger som immunterapiassosiert pneumonitt, kolitt, hypohysitt, tyreoiditt, pankreatitt og artritt observeres under ulike immunterapi .

frekvensen av pseudoprogression samt immunrelaterte bivirkninger er ganske variabel, avhengig av det primære sykdomsstedet, det spesifikke immunterapimiddelet og bruken av legemiddelkombinasjoner. I en artikkel Av Wolchok et al., ble det avslørt at pseudoprogression i malignt melanom Under Ipilimumab (anti-CTLA-4) med påfølgende terapi responser forekommer i ca 13% av progressive pasienter . Hodi et al. rapportert pseudoprogresjon med Nivolumab (anti-pd-1) behandling hos omtrent 8% av de undersøkte pasientene . Med hensyn Til Pembrolizumab (anti-pd-1), Hodi et al. vist at pasienter med fremskreden malignt melanom viste tidlig pseudoprogression (≥25% økning i tumorbelastning i uke 12, ikke bekreftet som progressiv sykdom ved senere oppfølging) hos ca.5% og sen pseudoprogression hos ca. 3% av tilfellene (≥25% økning i tumorbelastning ved enhver bildediagnostisk vurdering etter uke 12, ikke bekreftet som progressiv sykdom ved senere oppfølging), tilsvarende en total pseudoprogressionrate på ca. 7%. Sammenlignet med melanom er data om pseudoprogression for andre tumorenheter sparsomme, men indikerer lavere pseudoprogresjonsrater, f. eks. for ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) ble pseudoprogresjonsrater rapportert å utgjøre 0-3 , 2% av progresjonene, mens for nyrecellekarsinom og blærekreft ble de rapportert å være henholdsvis ca.1,8 og 1,5%. Tilsvarende ble pseudoprogresjonsraten for plateepitelkarsinom i hode og nakke rapportert å være rundt 2% . Men alle disse dataene viser at en økning i tumorstørrelse, er mer sannsynlig å være sann tumorprogresjon snarere enn pseudoprogression. Noen pasienter med reell pseudoprogresjon vil imidlertid ha en samlet resultatfordel ved å fortsette immunterapien (Fig. 1).

eksempel på pseudoprogression hos en pasient med metastatisk lungekreft. Mållesjon: etter innledende økning av lungekreft viste lesjonen en etterfølgende krymping. Non-target lesjon: initial økning av en parakardial lymfeknute. Ny målbar lesjon: ved første oppfølging nye perirectal bløtvev lesjon (17 mm) som gikk ned ved følgende undersøkelser. Ny ikke målbar lesjon: ytterligere liten ny perisplenisk lesjon (9 mm) som forsvant fullstendig etter 4 måneder

den radiologiske responsvurderingen av klassiske cytostatiske og cytotoksiske tumorterapier med ‘Response Evaluation Criteria in Solid Tumors’ (RECIST 1.1) er vellykket validert i en rekke kliniske studier og DERMED RECIST 1.1 representerer de hyppigst anvendte responskriteriene i solide svulster . Når det gjelder vurdering av behandlingsresponser under immunterapi, ble det imidlertid vist at atypiske responsmønstre i noen tilfeller kan føre til feil bestemmelse av responsstatus. I tilfelle av en målbar lesjonsøkning eller påvisning av en tidligere okkult tumorlesjon, VIL RECIST 1.1 ikke kunne gjenkjenne potensiell pseudoprogresjon og langsiktig effekt av immunterapi. Siden signifikant tumorvekst og / eller nylig påviselige tumorlesjoner generelt vil bli klassifisert som progressiv sykdom (pd) basert PÅ RECIST 1.1, kan dette resultere i feilaktig avslutning av behandlingen og uberettiget utestenging fra kliniske studier.

• iRECIST kriterier
• iRECIST-slik gjør du det
• baseline evaluering
• Oppfølging
• Behandlingsrespons

iRECIST kriterier

for å løse denne begrensningen AV RECIST 1.1 i tilfeller av pseudoprogression under immunterapi, Wolchok et al. utviklet modifiserte ‘immunrelaterte Responskriterier’ (irRC) basert PÅ WHO-kriteriene for FØRSTE gang i 2009 . I 2013 og 2014 ble todimensjonal irRC tilpasset de unidimensjonale irRECIST (immunrelaterte RECIST) kriteriene . I henhold til irRC og irRECIST skal nye målbare tumorlesjoner legges til summen av mållesjonene, mens bare en signifikant økning (irRC ≥25%; irrcist ≥20%) resulterer i bestemmelse av tumorprogresjon(iPD = ‘immunrelatert progressiv sykdom’). Et kritisk punkt med hensyn til disse kriteriene, spesielt irRC, var at ikke-målbare tumorlesjoner (dvs. ikke-mållesjoner) ikke bidro til tumorprogresjon. I tilfelle av stabil eller bare en mindre reduksjon i størrelse etter pseudoprogresjon, ble iPD bekreftet i henhold til irRC og irRECIST. I de følgende årene har ulike tolkninger av irRC og irRECIST blitt foreslått, noe som fører til mye inkonsekvens mellom ulike studier avhengig av hvilken responsvurderingsprotokoll som ble benyttet. For å løse dette problemet publiserte den offisielle RECIST Working Group (http://www.eortc.org/recist) den nye iRECIST-retningslinjen i 2017 for å vurdere respons på immunterapi i kliniske studier.

iRECIST-slik gjør du det

de grunnleggende prinsippene for å definere tumorlesjoner som målbare eller ikke-målbare og vurdere tumorrespons brukt i iRECIST forblir uendret FRA RECIST 1.1. Den viktigste endringen er i innføringen av en ytterligere oppfølging for å bekrefte eller trekke tilbake en ‘ubekreftet’ tumorprogresjon etter innledende økning i størrelse. I likhet MED RECIST 1.1 er iRECIST primært basert på bruk av computertomografi (CT) og magnetisk resonans imaging( MRI), mens inklusjon av klinisk synlige overfladiske lesjoner i malignt melanom også er mulig . Kontrastforsterkede CT-eller MR-undersøkelser med tykkelse på 5 mm foretrekkes for å oppnå en høy grad av reproduserbarhet. Transversal (aksial) orientering kan foretrekkes på grunn av høyere reproduserbarhet ved påfølgende oppfølgingsundersøkelser, men sagittal-eller koronalorientering kan foretrekkes for enkelte tumorlokasjoner, f. eks. metastaser i ryggmargen. Den samme skjæreorienteringen må imidlertid holdes under etterfølgende oppfølging. Generelt bør bløtvevslesjoner foretrekkes målt i bløtvevsvinduet og lungelesjoner i lungevevsvinduet. I noen tilfeller kan imidlertid måling av lungelesjoner i bløtvevsvinduet være foretrukket, f.eks. i nærvær av tilstøtende lungekar eller atelektase. Eneste bruk av sonography eller en ‘lav dose’ FDG-PET / CT uten kontrast-forbedret oppkjøp er ikke tillatt. Funksjonell bildeinformasjon, som fdg positivitet av lesjoner, kan i tillegg vurderes INNENFOR RECIST 1.1 for å støtte bestemmelse av komplett respons (iCR) eller progressiv sykdom (iPD) , men metabolsk responsklassifisering utføres ikke .

baseline evaluering

baseline undersøkelsen skal gjøres så nær starten av immunterapi som mulig; i de fleste studier er det lengste akseptable intervallet mellom baseline skanning og behandlingsstart 4 uker. Ved baseline brukes iRECIST på samme måte SOM RECIST 1.1 for å bestemme total tumorbelastning ved å definere mål-og ikke-mål-lesjoner. For dette formål skilles det mellom målbare og ikke-målbare mållesjoner (TL) og ikke-mållesjoner (Ikke-TL) (Fig. 2) .

Skjematisk oversikt på baseline og oppfølging vurdering i henhold til iRECIST

i prinsippet alle målbare solid tumor manifestasjoner med en minimum lang akse diameter (LAD) ≥ 10 mm (eller minst dobbel stykktykkelse), nodale lesjoner med kort aksediameter (sad) ≥ 15 mm Og kliniske målinger av overfladisk lokaliserte tumorlesjoner ≥10 mm (dokumentert fotografisk ved hjelp av et målebånd) kan defineres som mållesjoner. Av disse potensielle mållesjonene, analogt MED RECIST 1.1, kan opptil 5 lesjoner per pasient, bestemmes innen iRECIST, hvorav maksimalt 2 lesjoner per organ kan defineres som mållesjoner. Parrede organer, som lunge eller nyrer, og organsystemer, som skjelett-eller lymfodale systemer, forstås som en organgruppe som maksimalt 2 mållesjoner kan defineres for. De individuelle kvantitative måleresultatene av de valgte mållesjonene er notert og dokumentert som en baseline målsum. Denne baseline sum diameter brukes som referanse til ytterligere karakterisere noen objektiv tumor regresjon eller progresjon i målbar dimensjon av sykdommen.

Ikke-mållesjoner er lesjoner som ikke kan måles med tilstrekkelig reproduserbarhet, f. eks. solide tumorlesjoner < 10 mm, lymfeknutemetastaser med SAD som strekker seg mellom 10 og 14 mm og tumor manifestasjoner uten klare grenser som infiltrative organmetastaser, lymphangitis carcinomatosa, eller lesjoner med svært variable distribusjonsmønstre, som malign pleural og perikardial effusjon eller ascites. I tillegg til Disse Ikke-TL, legges alle andre potensielle målbare mållesjoner som ikke er valgt for kategorien TL, også Til Kategorien Ikke-TL. Flere tumorlesjoner av ett organ kan kombineres til en organgruppe, slik som ‘multiple lungemetastaser’ eller ‘diffus levermetastase’. Non-TL er kvalitativt dokumentert som ’tilstede’ og krever ikke en spesifikk indikasjon på kvantitativ størrelse eller absolutt tall. Denne prosedyren er ment å garantere fullstendig lesjonsdokumentasjon i tilfelle utallige metastaser.

IFØLGE RECIST 1.1 er det spesifikke anbefalinger angående beinlesjoner, cystiske lesjoner og lesjoner som tidligere ble behandlet med lokal terapi. For det første kan osteolytiske benlesjoner eller blandede lytisk-blastiske lesjoner med en målbar bløtvevskomponent ≥10 mm betraktes SOM TL. Imidlertid representerer osteoblastiske beinlesjoner Ikke-TL. For det andre kan cystiske metastatiske lesjoner ≥10 mm betraktes SOM TL. Men hvis noncystic TL er til stede i samme pasient, bør disse foretrekkes. Endelig skal lesjoner med tidligere lokal behandling, f.eks. strålebehandling eller biopsi, vanligvis ikke anses som mållesjoner med mindre det er påvist klar tumorprogresjon etterpå.

Oppfølging

Regelmessig oppfølgingsresponsevaluering hver 6. -12. uke anbefales for iRECIST. Under iRECIST oppfølging overvåking, I tråd MED RECIST 1.1, all tl definert ved baseline må være kvantitativt re-målt og alle Ikke-TL må være kvalitativt re-evaluert (Fig. 2). Måling AV maksimal diameter PÅ TL ved den nye oppfølgingen er uavhengig av forrige retning av målingen i lesjonen eller skjæreposisjonen, men alltid i identisk skjæreorientering. I tilfelle en mållesjon er rapportert som for liten til å måle, men fortsatt synlig, kan en standardverdi på 5 mm brukes. I det sjeldne tilfellet hvis en mållesjon deler seg i to separate lesjoner, bør de separate målingene av lesjonene legges sammen for mållesjonssummen. I tilfelle mållesjonene koaleserer og ikke lenger kan skilles radiologisk, skal maksimal lengste diameter for den koaleserte lesjonen angis og den andre lesjonen noteres med 0 mm. Lymfeknutemetastaser håndteres spesifikt. Selv under en svært effektiv behandling i de fleste tilfeller vil de aldri helt forsvinne og vil bare krympe til deres fysiologiske størrelse. Lymfeknuter regnes som tumorfrie når SAD er < 10 mm, men målingene skal registreres i alle påfølgende oppfølginger for ikke å overvurdere progresjon ved en mindre økning i størrelse, f. eks. fra 9 mm til 11 mm. Dette betyr at når lymfeknutemetastaser er TL, vil tumorbelastningen stort sett ikke bli «null» selv i tilfelle av en fullstendig respons. Vær oppmerksom på AT EN TL definert ved baseline alltid forblir EN TL, selv om den viser en størrelsesreduksjon til mindre enn 10 mm. På Samme måte forblir Ikke-TL som gir en størrelsesøkning på mer enn 10 mm ved oppfølging, En Ikke-TL, men kan kvalifisere for ‘utvetydig progresjon’ i tilfelle et generelt nivå av betydelig forverring i ikke-målsykdom.

med hensyn til den målbare TL kan den proporsjonale endringen av summen av mållesjonene beregnes med formelen: Endring i = ((∑oppfølging-∑Baseline/ ∑Nadir)/ ∑Baseline/ ∑Nadir) * 100. Tar som referanse den minste mål summen i studien, såkalt Nadir, som kan være baseline mål summen hvis det er den minste summen i studien.

Ikke-TL vurderes kvalitativt, dvs. visuelt, som enten ’tilstede’, ‘forsvunnet’ eller ‘utvetydig progresjon’. Når man vurderer å bestemme en ‘utvetydig progresjon’ Av Ikke-TL, bør den totale tumorbelastningen alltid tas i betraktning i forhold og nøye veies, da dette nødvendigvis ville innebære klassifisering av ‘progressiv sykdom’, selv om alle andre lesjoner har reagert sterkt eller til og med helt. I tvilstilfeller bør den ansvarlige onkologen konsulteres.

i motsetning TIL RECIST 1.1, hvor nye tumorlesjoner anses kvalitativt og direkte betegne ‘progressiv sykdom’ og slutten av studien, innenfor iRECIST, de er differensiert til nye målbare og ikke-målbare lesjoner. Selv om nye tumorlesjoner i iRECIST også vil bli klassifisert som tumorprogresjon, teller denne progresjonen først som en ‘ ubekreftet progressiv sykdom ‘(iUPD) som kan revurderes i en dedikert tidligere oppfølging etter 4-8 uker. For klassifisering som nye målbare eller ikke-målbare tumorlesjoner er kriteriene de samme som for baseline-undersøkelsen med henholdsvis maksimalt 5 målbare nye mållesjoner per pasient og 2 per organ, som måles som en separat gruppe ved tidspunktet for den første forekomsten, mens summeproduktet for all ny målbar TL bestemmes. De nye ikke-målbare lesjonene dokumenteres kvalitativt på samme måte Som Ikke-TL ved baseline. Tumorlesjoner diagnostisert for første gang i en tidligere ikke undersøkt kroppsregion klassifiseres også som ‘nye lesjoner’ i tråd MED RECIST 1.1. Begrunnelsen bak denne prosedyren er at utvidelsen av bildebehandling til en tidligere uutforsket region, som fører til påvisning av nye tumorlesjoner, vanligvis utløses av forekomsten av nye kliniske symptomer.

ved ny, uklar lesjon, f. eks. på grunn av sin lille størrelse bør denne lesjonen fortrinnsvis noteres som et funn, terapi bør videreføres, og oppfølgingsevaluering kan avklare om den representerer virkelig ny sykdom. Hvis gjentatt undersøkelse bekrefter en ny tumorlesjon, bør progresjon deklareres ved hjelp av datoen for den første skanningen da lesjonen først ble oppdaget.

Behandlingsrespons

samlet respons i henhold til iRECIST resulterer fra kombinasjonen av endringer I TL og Ikke-TL, samt mulig påvisning og endring av nye målbare og ikke-målbare tumorlesjoner. Den objektive responsen i sammenheng med immunterapi (med prefikset ‘i’ for immunrelatert) er differensiert til:

• Komplett Respons (iCR), som beskriver fullstendig forsvinning AV TL og Ikke-TL. Alle lymfeknuter må være ikke-patologiske i størrelse (< 10 mm I SAD).

• Partiell Respons (iPR), som oppstår når tumorbelastningen til TL reduseres med ≤30% sammenlignet med baseline, eller ved fullstendig remisjon av TL, når en Eller flere Ikke-TL fortsatt kan skilles.

• Stabil Sykdom (Isd), som skal bestemmes dersom kriteriene for iCR eller iPR ikke er oppfylt og ingen tumorprogresjon er tilstede.

i tilfelle en tumorprogresjon, og for å lette differensiering av sann tumorprogresjon fra pseudoprogression hos klinisk stabile pasienter, foreslår iRECIST å bestemme først:

• ubekreftet Progressiv Sykdom (iUPD) på grunn av en økning i summen av ALLE TL med minst ≥20% (men minst ≥5 mm) sammenlignet med tidspunktet med laveste tl-sum (Nadir), eller en utvetydig progresjon Av Ikke-TL, eller ved forekomst av nye målbare og/eller ikke-målbare tumorlesjoner.

denne innledningsvis ubekreftede tumorprogresjonen kan bekreftes ved en påfølgende oppfølging hvor:

• bekreftet Progressiv Sykdom (iCPD) er tilstede hvis ytterligere fremgang av målsummen (≥ 5 mm), eller ytterligere fremgang av Ikke-TL, og / eller fremgang av de nye målbare og ikke målbare lesjonene enten i antall eller i størrelse (sum ≥5 mm).

ved iUPD bør oppfølging for revurdering og diagnose av potensiell pseudoprogresjon utføres tidligere etter 4-8 uker, i motsetning til det regelmessig anbefalte tidsintervallet på 6-12 uker. Dersom tumorprogresjon ikke bekreftes og TL, Ikke-TL og nye lesjoner forblir uendret, bør’ iUPD ‘ status opprettholdes og påfølgende oppfølging utføres i henhold til det vanlige skjemaet, f. eks. etter 8, 16 og 24 uker. Videre, hvis svulstbelastningen minker mer enn 20%, bør dette betraktes som iSD; hvis det reduseres mindre enn 30%, bør dette betraktes som iPR. Hvis tumorlesjoner helt forsvinner, er det iCR selv etter iUPD.

imidlertid anbefales det i iRECIST å nøye vurdere fortsettelsen av immunterapi i første fase av tumorprogresjon (iUPD). Denne avgjørelsen bør diskuteres grundig kritisk med både pasient og henvisende lege og kun tas ved subjektiv stabil tumorsykdom eller klinisk mistenkt pseudoprogresjon. Nye lesjoner i en potensielt kurativ behandlingstilnærming kan biopsieres for å muliggjøre en mer pålitelig differensiering av sjeldne pseudoprogresjon fra hyppigere progressiv sykdom og for å kunne initiere en tidlig modifikasjon av tumorterapien før pasienten ikke lenger kan tolerere den på grunn av en fysisk forverring. Hvis en biopsi ikke er teknisk mulig eller bare mulig med en signifikant økt risiko, kan bekreftelsen av den mindre sannsynlige forsinkede behandlingsresponsen representeres ved en oppfølging etter 4-8 uker hos subjektivt stabile svulstpasienter i denne perioden.

IFØLGE RECIST 1.1 TRODDE RECIST – arbeidsgruppen ikke at det var tilstrekkelig data tilgjengelig for å anbefale implementering av metabolsk og/eller funksjonell avbildningsresponsparameter. Unntak er BRUK AV FDG-PET imaging som et supplement til bestemmelse av progresjon hvis en positiv fdg-PET ved oppfølging tilsvarer et nytt sykdomssted bekreftet AV CT . Den faktiske litteraturen støtter imidlertid ikke den ikke-invasive differensieringen av sann progresjon fra pseudoprogression VED PET / CT.

for iRECIST er best totalrespons (iBOR) den beste timepoint-responsen registrert fra starten av immunterapi til slutten av studiebehandlingen. iUPD vil ikke overstyre en påfølgende best samlet respons av iSD, iPR eller iCR.