Publisert: Mai 1999

Bivirkninger på Langtidsvirkende Beta-agonister

Forskriver Update 18: 24-28
Mai 1999

Dr. D. Robin Taylor, Universitetslektor I Medisin, University Of Otago Medical School, Dunedin

det har vært sporadiske rapporter om forverring av astmakontroll, og selv Respirasjonsstans, Etter oppstart av en langtidsvirkende beta-AGONIST (serevent, Foradil, Oxis). Flere mekanismer må vurderes for å forklare slike reaksjoner, inkludert paradoksal bronkospasme, økt bronkialrespons og toleranse, men ingen av disse er identifisert i prospektive studier. Utøvere som bruker langtidsvirkende beta-agonister må være oppmerksomme på muligheten for slike sporadiske bivirkninger. Nøye overvåkning av pasienter anbefales, spesielt i løpet av de første seks ukene av behandlingen.de langtidsvirkende beta-agonistene salmeterol (Serevent) og eformoterolfumarat (Foradil, Oxis) ble introdusert i en tid med økt bekymring for sikkerheten til beta-agonistiske legemidler. Kliniske og epidemiologiske data fra New Zealand hadde gjort oppmerksom på en sammenheng mellom regelmessig bruk av fenoterol og dårligere kontroll av astma og økt risiko for dødelighet av astma.1,2 På den tiden var det utilstrekkelige data for å vite om de langtidsvirkende midlene ville oppføre seg på samme måte. Disse bekymringene bedt Medicines Assessment Advisory Committee å anbefale at disse nye langtidsvirkende midler inkluderes I Intensive Medicines Monitoring Programme (IMMP).

Mulig Svekkelse av astmakontroll med langtidsvirkende beta-agonister

blant tidlige rapporter om bivirkninger var det to tilfeller der pasientene, mens de fikk salmeterol, ikke fikk sin normale gunstige respons på sine vanlige relievere (salbutamol/ipratropium). I det første opplevde en 37 år gammel mann økte astmasymptomer etter bruk av inhalert salbutamol (MDI) siden begynnelsen av vanlig salmeterol. Dette ble objektivt bekreftet ved bruk av spirometri: post-salbutamol (forstøvet) fall I FEV1 var 10%. I det andre tilfellet utviklet en 30 år gammel kvinne «motstand» mot bronkodilatoreffektene av både salbutamol og ipratropium (MDI og forstøvet) innen 5 dager etter oppstart av salmeterol. Rapportene fortjener kommentarer og oppmerksomhet.

Mulige mekanismer: paradoksal bronkospasme, økt bronkialrespons eller toleranse

Det Er Gjort Forsøk på å forklare slike sporadiske bivirkninger. En mulig årsak er paradoksal bronkospasme. Dette fenomenet kan oppstå i forbindelse med alle inhalerte medisiner, og forekomsten sies å være så høy som 4% av pasientene.3 et fall etter innånding I FEV1, ledsaget av hoste og hvesing, ser ut til å være relatert til hjelpestoffets fysiske egenskaper i stedet for selve legemidlet. I en tidligere rapport av seks slike tilfeller, Wilkinson et al. sammenlignet umiddelbare endringer I FEV1 når salmeterol ble gitt enten ved dosert inhalator eller Ved Diskhaler.4 ingen bivirkninger oppstod da salmeterol ble administrert Av Diskhaler. Forfatterne konkluderte med at pasienter som opplever paradoksal bronkospasme, bør bruke en tørrpulverenhet. Et spørsmål som forblir ubesvart, er imidlertid hvorfor slike paradoksale svar kan ha oppstått i disse tilfellene. Det er uvanlig ved bruk av forstøvet medisinering. I tillegg er det ikke klart hvorfor dette ville skje kort tid etter oppstart av behandling med langtidsvirkende bronkodilatatorer når det ikke tidligere var nevnt. Balansen av bevis er at mens vanlige langtidsvirkende beta-agonister ikke forbedrer bronkial hyperresponsivitet (BHR) hos de fleste pasienter, kan muligheten for økt BHR som oppstår i enkelte tilfeller, som følge av narkotikabruk, ikke utelukkes.

disse sakene reiser også det viktigste spørsmålet om toleranse. Toleranse innebærer at med regelmessig eller høy dose bruk, kan responsen på supplerende korttidsvirkende beta-agonist bruk være avstumpet eller fraværende. To aspekter krever overveielse:

1. Toleranse for bronkodilaterende virkninger av kortvirkende beta-agonister (brukt som «relievers») når langtidsvirkende beta-agonister inhaleres regelmessig.Dette har blitt undersøkt i mange av de langsiktige studiene av effekt og sikkerhet av disse legemidlene, og det er ikke observert klare tegn på bronkodilatatortoleranse.5-7 under strengere kontrollerte forhold dempes imidlertid forbedring av lungefunksjonen etter bruk av salbutamol når salmeterol brukes regelmessig.8 i praksis er problemet trolig viktig bare i tilfeller av et akutt astmaanfall, men kontrollerte studier er ikke utført.
2. Toleranse for de beskyttende effektene av korttidsvirkende beta-agonister, f.eks. mot trening eller allergenutfordringer.Igjen har dette fenomenet kun blitt observert i eksperimentelle studier.9 dens relevans i den daglige kontrollen av astma er ikke klar. Indirekte bevis fra en stor placebokontrollert undersøkelse utført I New Zealand viste at under eksacerbasjoner av astma var bronkodilatorbehov blant 165 astmatikere ikke økt når pasientene tok vanlig salmeterol sammenlignet med placebo.10

Sjeldne tilfeller av åndedrettsstans rapportert i STORBRITANNIA

etter introduksjonen av salmeterol i Storbritannia ble det rapportert tre tilfeller av åndedrettsstans kort tid etter at pasientene hadde blitt påbegynt på legemidlet.11 Samtidig rapporterte Storbritannia Komiteen For Sikkerhet Av Medisiner 26 tilfeller av forverring av astma kort tid etter innføringen av langtidsvirkende beta-agonister.12 Uttak av stoffet resulterte i forbedring. Som tilfeller registrert I New Zealand, slike hendelser synes å være sporadisk og sjeldne, men likevel føre til bekymring. De ser ut til å følge et mønster, men gir seg ikke lett til forklaring enten når det gjelder paradoksal bronkospasme eller adventen av toleranse.

Mer nylig har en epidemiologisk studie gitt forsikring om at innføringen av den langtidsvirkende beta-agonisten salmeterol ikke har vært assosiert med en økning i episoder av nær dødelig astma.13 disse epidemiologiske dataene oppveier bekymringer som kan ha oppstått som følge av enkelttilfeller.

Overvåk pasienter i løpet av de første seks ukene av behandlingen

Langtidsvirkende beta-agonister er effektive midler for å kontrollere symptomene på bronkial astma hos de fleste pasienter. PHARMAC subsidierer for tiden bruk hos pasienter med symptomatisk moderat til alvorlig og ofte ustabil sykdom (Spesiell Myndighet nødvendig14).

Utøvere bør være klar over potensialet for forverring av astmakontroll etter introduksjonen, om enn sjelden. Dette skjer ofte i løpet av de første seks ukene av behandlingen, derfor anbefales nøye overvåking av pasienter på dette tidspunktet. Peak flow monitoring, i hvert fall på kort sikt, bør oppfordres. Pasienter bør rådes til å søke råd hvis de oppfatter mangel på nytte av å bruke reliever medisiner.

Overholdelse av inhalerte steroider-som kan være mindre hvis den langtidsvirkende beta-agonisten i utgangspunktet forbedrer symptomene-bør understrekes. Langtidsvirkende middel bør seponeres ved forverring av astmakontroll i fravær av andre forklaringer på de kliniske bivirkningene.

Korrespondanse Til Dr Dr Taylor, Universitetslektor I Medisin, Institutt For Medisin, University Of Otago Medical School, POSTBOKS 913, Dunedin telefon 03 474 0999, faks 03 474 7641, [email protected]

1. Sears MR, Taylor DR, Print CG, et al. Regelmessig inhalert beta-agonistbehandling i bronkial astma. Lancet 1990;336:1391-6.
2. Pearce N, Beasley R, Crane J, et al. Slutten Av new Zealand astma dødelighet epidemien. Lancet 1995;345:41-4.
3. Yarbrough J, Mansfield L, Ting S. Dosert dose induserte bronkospasme hos astmatiske pasienter. Ann Allergi 1985;55: 25-7.
4. Wilkinson JRW, Roberts JA, Braddingp, et al. Paradoksal bronkokonstriksjon hos astmatiske pasienter etter salmeterol ved dosert doseinhalator. BMJ 1992; 305: 931-2.
5. Tattersfield AE. Klinisk farmakologi av langtidsvirkende beta-reseptoragonister. Livsvitenskap 1993; 52: 2161-9.
6. Pearlman DS, Chervinsky P, LaForce C, Seltzer SM, Southern DL, Kemp JP, et al. En sammenligning av salmeterol med albuterol i behandlingen av mild til moderat astma. N Engl J Med 1992; 327:1420-5.D ‘ Alonzo GE, Nathan RA, Henochowicz S, Morris RJ, Ratner P, Rennard SI. Salmeterol xinafoat som vedlikeholdsbehandling sammenlignet med albuterol hos pasienter med astma. JAMA 1994;271:1412-6.
7. Lund A, Lipworth BJ. Bronkodilatorsensitivitet overfor salbutamol etter to ganger daglig salmeterol hos astmapasienter. Lancet 1995;346:201-6.
8. Cockcroft DW, Swystun VA. Funksjonell antagonisme: toleranse produsert av inhalerte beta2-agonister. Thorax 1996; 51: 1051-6.
9. Taylor DR, By GI, Herbison GP, et al. Astmakontroll ved langtidsbehandling med vanlig inhalert salbutamol og salmeterol.Thorax 1998; 53: 744-52.
10. Clark CE, Ferguson AD, Siddorn JA. Åndedrettsstans hos unge astmatikere på salmeterol. Respir Med 1993; 87: 227-8.
11. Anon. Salmeterol (Serevent) Curr Probl 1991 Nr 31.
12. Williams C, Crossland L, Finnerty J, Crane J, et al. Case-control studie av salmeterol og nær-dødelige angrep av astma. Thorax 1998; 53: 7-13.
13. New Zealand Farmasøytisk Tidsplan, April 1999, pg. 152-3.