Mye av legemiddelutviklingsprosessen fokuserer på å karakterisere stoffets aktivitet og sikkerhetsprofil(dvs. den aktive farmasøytiske ingrediensen eller» foreldre » – stoffet). Det er imidlertid også viktig å vurdere metabolitternes bidrag til sikkerheten og effektiviteten til legemiddelproduktet. I dette innlegget diskuterer vi hvordan metabolitter dannes, identifiseres og analyseres, samt hensyn til stoffutvikling.

Hvorfor Metabolitter Betyr

De fleste legemidler utsettes for et visst nivå av biotransformasjon etter administrering. Menneskekroppen er avhengig av denne prosessen for å gjøre eliminering av stoffer som er fremmed for kroppen lettere. Metabolitter er imidlertid ikke alltid farmakologisk inerte. Det er mange tilfeller der en eller flere metabolitter utøve noen grad av farmakologisk aktivitet.

for eksempel, i tilfelle av prodrugs, er i hovedsak all aktivitet drevet av metabolitter. Det er heller ikke uvanlig for metabolitter å presentere sikkerhetsbekymringer utover de av stoffet. På grunn av disse faktorene bør et stoffs metabolisme utforskes tidlig i utviklingsprosessen, slik at alle nødvendige studier (spesielt sikkerhetsrelaterte) kan planlegges hensiktsmessig og effektivt.

Metabolske Veier

De fleste legemiddelmetabolitter produseres i leveren eller tarmene. Metabolitter ‘ biotransformasjonsreaksjoner er klassifisert Som Enten Fase I Eller FASE II.Fase I-reaksjoner, som oksidasjon, hydrolyse og reduksjon, utføres vanligvis av enzymer i cytokrom P450-familien (Dvs.CYPs). Disse enzymene har blitt grundig studert og er inkludert i farmakogenetiske screeningspaneler fordi visse alleliske varianter kan dramatisk endre stoffets kliniske effekt.Fase II-reaksjoner, som glukuronidering, sulfatering, acetylering og metylering, utføres av en rekke enzymer for å produsere metabolitter som vanligvis er mer polare med større molekylvekt og vanligvis mindre biologisk aktivitet.

Metabolittidentifikasjon

Identifikasjon av legemiddelmetabolitter utføres vanligvis ved bruk av en radiomerket versjon av modersubstansen. Etter administrasjon tas gjentatte prøver av urin, avføring og blod til radioaktivitet ikke lenger oppdages.

Ulike målinger som prosentandelen av dosen funnet i urin og avføring kan beregnes ut fra disse dataene. Radiometriske, kromatografiske og spektroskopiske metoder brukes deretter til å bestemme den molekylære identiteten til de radioaktive forbindelsene som er tilstede i de biologiske prøvene, noe som tillater avledning av mer spesifikk informasjon for hver metabolitt.

Farmakokinetiske Analyser

når metabolitter er identifisert, utføres Vanligvis En Ikke-Kompartmental Farmakokinetisk Analyse (NCA) for hver enkelt. Denne typen analyse produserer estimater For Cmax, Tmax, ulike AUC-verdier og halveringstid.

Biotransformasjon av moderdrogen drives av enzymer. På grunn av dette reflekterer estimater av metabolittens halveringstid ofte dannelsen av metabolitten etter administrering av modersubstansen i stedet for eliminasjonen av metabolitten(dvs.

hvis metabolitthalveringstiden er lengre enn halveringstiden til modersubstansen, er det viktig å sikre at prøvetakingsvarigheten muliggjør full karakterisering av metabolittens kinetikk.

Metabolitt Til Moders Ratio I Sikkerhetstesting

i tillegg til PK-estimatene nevnt ovenfor, kan en metabolitt til moders ratio (M/P) beregnes for hver metabolitt. For å beregne, divider METABOLITTENS AUC med modersubstansens AUC. Dette forholdet kan være nyttig for å forklare mekanismene for legemiddelinteraksjoner og kan være nyttig for å sammenligne eksponeringen for forskjellige metabolitter.M / P-forholdet er også kritisk for å overholde FDAS veiledning om metabolitter i sikkerhetstesting (MIST). Denne veiledningen anbefaler at prekliniske toksikologiske og farmakokinetiske studier utføres for enhver metabolitt med eksponering større enn ti prosent av det totale legemidlet ved steady state hos mennesker. M / P-forholdet gir en enkel beregning for å bestemme relativ eksponering, men påliteligheten er avhengig av å samle inn data ved steady state eller for en tilstrekkelig varighet til å fange AUC0 -∞.

Konklusjoner

De fleste legemidler gjennomgår noe nivå av metabolisme i kroppen. Forståelse av aktivitet og sikkerhetsimplikasjoner av viktige metabolitter kan være avgjørende for den samlede evalueringen av legemiddelproduktet. Fordi metabolitter kan gi farmakologisk aktivitet og mulig toksisitet utover modersubstansen, bør metabolisme undersøkes tidlig i et utviklingsprogram.Nuventras seniorkonsulenter er bransjeveteraner med et vell av kompetanse og erfaring innen farmakokinetikk, klinisk farmakologi og overordnet legemiddelutviklingsstrategi. Kontakt oss i dag for å lære Hvordan Nuventra-teamet kan hjelpe deg med å nå dine programmål.

Kontakt oss