Abstract

Cushings syndrom er preget av noen årsak til overflødig kortisol i blodet og gir mange fysiologiske konsekvenser. Venstre ubehandlet, Er Cushings forbundet med betydelig sykelighet og dødelighet. Sytti prosent av endogene Tilfeller Av Cushings syndrom er sekundære til en hypofysetumor; på grunn av dette er den primære styringsmåten kirurgisk reseksjon av svulsten. Dersom hyperkortisolisme vedvarer etter kirurgisk reseksjon, er ytterligere behandlingsmuligheter begrenset. Metyrapone er en foreldreløs medisinering som ofte brukes i diagnosen av sykdommen og noen ganger for kortvarig behandling før kirurgi. Langtidsbehandling med metyrapon er vanligvis motløs på grunn av den motstridende økningen I ACTH-produksjon, akne, hirsutisme, hyperkalemi, ødem og andre mineralokortikoide effekter. Vi presenterer en pasient med ildfast Cushings syndrom vellykket behandlet i nesten 6 år med metyrapone med minimal bivirkninger. Denne foreldreløse medisinen kan være et levedyktig langsiktig behandlingsalternativ for denne vanskelige sykdommen.

1. Introduksjon

Cushings syndrom er preget av noen årsak til overflødig kortisol i blodet. Cortisol er et glukokortikoid som er ansvarlig for regulering av karbohydrat -, protein-og lipidmetabolisme, det har antiinflammatoriske egenskaper, og dets sekresjon økes akutt i tider med angst eller stress. Cushings syndrom forårsaker mange fysiologiske konsekvenser, inkludert sentripetal fedme, nedsatt immunrespons, generalisert muskelsvakhet, menstruelle uregelmessigheter, hypertensjon og tidlig død sekundært til kardiovaskulær sykdom, infeksjon eller selvmord . Iatrogen Cushings syndrom forårsaket av eksogen glukokortikoidadministrasjon er den vanligste årsaken til overskytende kortisolnivåer. Av pasienter med endogene årsaker Til Cushings syndrom er 70% sekundære til en hypofysetumor; på grunn av dette er den primære styringsmåten kirurgi for å fjerne svulsten. Transsphenoidal kirurgi har opptil 80% remisjonsrate for mikroadenomer og 50% for fjerning av makroadenom . Skulle hyperkortisolisme vedvare etter kirurgisk reseksjon, er ytterligere behandlingsmuligheter begrenset; et annet forsøk på transsphenoidal kirurgi, hypofysebestråling, adrenalektomi, steroidogene hemmere eller en kombinasjon av strategier er alt som gjenstår.

tilgjengelige steroidogene hemmere er vanskelige å bruke sekundært til dårlig toleranse og mangel på data angående langsiktig effekt. Som et resultat er farmakologisk behandling ofte reservert for refraktære Cushings, mislykkede kirurgiske tilfeller eller pasienter som nekter eller ikke er kirurgiske kandidater . Metyrapone er en foreldreløs medisinering som har FDA-godkjenning for diagnose Av Cushings syndrom og brukes av og til off-label for kortvarig behandling av Cushings syndrom før kirurgi. Metyrapon forhindrer kortisolsyntese ved å hemme 11 β-hydroksylase, enzymet som er ansvarlig for omdannelsen av deoksykortisol til kortisol. Metyrapons begrensede tilgang og bivirkninger forbundet med økt androgen-og mineralokortikoidproduksjon begrenser bruken av denne medisinen for behandling av Cushings syndrom . Vi rapporterer off-label bruk av metyrapone som en vellykket langsiktig forvaltning av ildfast Cushings syndrom. Vår pasient viste signifikant forbedring i symptomatologien, laboratorieparametrene og livskvaliteten med metyraponbruk etter to mislykkede forsøk på kirurgisk kur.

2. Case Presentasjon

en 44 år Gammel Kaukasisk kvinne ble diagnostisert Med Cushings syndrom etter henvisning til vårt endokrinologi kontor for amenorrhea i 4 år og osteoporose diagnostisert AV DXA scan. Før henvisningen inkluderte hennes tidligere medisinske historie hyperlipidemi, hypertensjon, depresjon og medfødt døvhet. Per pasientintervju rapporterte hun økt tretthet, følelsesmessige svingninger, muskel svakhet og lette blåmerker de siste årene. Hun forklarte også en fjern historie med amenorrhea og en hypofysetumor 20 år før som hun tok medisiner som gjorde henne kvalm at hun senere avsluttet etter ca 4 måneders behandling. På fysisk eksamen presenterte hun et blodtrykk på 120/82 mm Hg og en hvilepuls på 76; hun viste liten ansikts overflod, en tremor av utstrakte hender, og litt rask reflekser. Det var ingen bevis for galactorrhea og resten av hennes fysiske eksamen var unremarkable. Etter dette første besøket ble laboratorietester bestilt som viste for det meste normale resultater, inkludert et prolaktin på 26 ng / mL (3-29 ng/mL). Hennes eneste unormale resultat var en forhøyet am kortisol på 26,3 mcg / dL (5-23 mcg/dL). En 1 mg deksametasonsuppresjonstest over natten viste en am kortisol på 20,4 mcg / dL (<5 mcg/dL). En unormal 2-dagers lavdose deksametasonsuppresjonstest samt en 24-timers urinfri kortisol på 194 mikrogram / 24 timer (20-90 mikrogram/24 timer) viste Tilstedeværelse Av Cushings syndrom.

I Mars 2005 avslørte EN MR en 4 mm mikroadenom i venstre aspekt av hypofysen. Et uhensiktsmessig forhøyet serumadrenokortikotropinhormon (ACTH) nivå støttet videre diagnosen Cushings syndrom. Et kortikotropinfrigjørende hormon (CRH-) indusert inferior petrosal sinus sampling (IPSS) ble bestilt og forsøkt; men etter mislykket kanylering av venstre indre jugularvein var resultatene upålitelige. Beslutningen ble tatt for å fortsette med kirurgisk fjerning av svulsten og i August 2005 gjennomgikk pasienten transseptal sublabial transsphenoidal kirurgi for å fjerne hypofysen. Kirurgisk patologi avslørte EN ACTH negativ hypofyse mikroadenom, uforenlig med hennes kliniske historie Av Cushings syndrom.Til Tross for den kirurgiske patologien begynte hennes am kortisol, 24-timers urinfri kortisolnivå og cushings symptomer å bli bedre kort tid etter operasjonen. I November 2005 merket hun forbedret humør, redusert muskel svakhet og gjenopptakelse av menstruasjonen og hennes 24-timers urinfri kortisol var 101 mcg/24 timer. Dessverre, i februar 2006, ble hennes 24-timers urinfri kortisolnivå igjen forhøyet ved 413 mcg / 24 timer. en gjentatt MR indikerte vedvarende bevis på en venstre sidet hypofyse adenom som sannsynligvis var ansvarlig for pasientens vedvarende Cushings syndrom.

pasienten ble igjen henvist til nevrokirurgi for evaluering og anbefalingen ble gjort for gjentatt transsphenoid kirurgisk reseksjon. I oktober 2006 ble kirurgi utført og patologisk undersøkelse bekreftet fjerning AV EN ACTH positiv hypofysetumor. I November 2006 rapporterte pasienten igjen forbedret humør, men økt tretthet og generalisert myalgi, sannsynligvis på grunn av reduserte serumkortisolnivåer. Postoperativt fikk pasienten prednison 5 mg daglig for å forhindre sekundær hypoadrenalisme. I desember 2006 rapporterte hun forbedret energi, normal menstruasjon, redusert angst og vekttap. I januar 2007 var hennes am kortisolnivå 20,3 mcg / dL uten hennes 5 mg prednison daglig. Hennes eksogene glukokortikoidtilskudd ble avsluttet på dette tidspunktet, og i februar var hennes 24-timers urinfri kortisol 99 mcg / 24 timer.

etter måneder med symptomforbedring, presenterte pasienten for et oppfølgingsbesøk med nevrokirurgi i September 2007, med en 24-timers urinfri kortisol på 165 mcg / 24 timer. på denne tiden ble hun presentert med tre alternativer: gjenta hypofysekirurgi via fullstendig hypofysektomi, ketokonazol med hypofysestråling eller bilateral adrenalektomi med hypofysestråling. Hun kom tilbake til vår endokrinologi kontor for å diskutere sine alternativer; etter to mislykkede operasjoner var hun nølende til å godta en tredje. På anbefaling av vår endokrinolog, ble hun enige om medfølende bruk av metyrapone i kombinasjon med hypofysestråling. Pasienten ble initiert med metyrapon 250 mg en gang daglig, og dette ble titrert opp til 250 mg to ganger daglig etter 1 uke. En måned etter initiering av metyrapon var hennes am kortisolnivå normalt ved 17,5 mikrogram / dL, og hennes 24-timers urinfrie kortisol var normalt ved 81 mikrogram / 24 timer. pasienten tolererte metyraponbehandling ekstremt godt uten signifikante bivirkninger. Hun bemerket fortsatt regelmessig menstruasjon, forbedring i humør, energi, og redusert myalgi etter initiering av metyrapone. Hver tredje måned mens vi var på terapi, fikk vi et elektrolyttpanel, 24-timers urinfri kortisol, am kortisol, prolaktinnivå, skjoldbruskstimulerende hormon, fritt tyroksin og ET IGF-1-nivå for å overvåke endringer i hypofysefunksjonen da hypofysestrålingen begynte å tre i kraft.

i juli 2009 presenterte pasienten et blodtrykk på 153/91 mm Hg (gjenta 142/100 mm Hg), en puls på 98, tretthet, sporadisk svimmelhet og vektøkning. Hennes 24-timers urinfrie kortisolnivå var 150 mcg/24 timer på dette tidspunktet, og hennes metyrapondose ble økt til 250 mg tre ganger daglig. En måned senere hadde hennes klager løst, hennes blodtrykk var 127/83 mm Hg, og hennes 24-timers urinfri kortisol var 81 mcg/24 timer. Etter denne dosejusteringen har hun fortsatt å tolerere metyraponen uten vanskeligheter, har vært symptomfri og opprettholdt 24-timers kortisolnivå i urinen innenfor normalområdet. Hennes siste hypofyse MR viste ingen signifikante endringer fra den forrige studien i 2008.Metyrapone Er kun tilgjengelig fra produsenten på en medfølende bruk basis; hver sjette uke, Novartis pharmaceuticals er kontaktet ber om en 2-måneders forsyning av metyrapone sendes til vårt kontor for pasienten å plukke opp. I skrivende stund har pasienten vært stabil på metyrapone i 70 måneders behandling; hun har tolerert det godt med konsekvent normale laboratorieparametere.

3. Diskusjon

Langtidsbehandling med metyrapon frarådes vanligvis på grunn av den motstridende økningen I ACTH-produksjon utløst av negativ tilbakemeldingsløkke, akne, hirsutisme, hyperkalemi, ødem og andre mineralokortikoide effekter. Metyrapone har historisk vært vellykket i behandling Av cushings pasienter på kort sikt, og bivirkningene har vist seg å bli tolerert i denne innstillingen .Hypofysestråling kan ta flere år å få full effekt, og komplikasjonene av gjenværende cushingoid til det punktet er forbundet med signifikant sykelighet og dødelighet . Ketokonazol brukes ofte som en tilleggsbehandling, men det tolereres ofte dårlig, og metyrapon kan være et gunstigere alternativ. Endokrinologen som behandlet denne pasienten hadde brukt metyrapone i et lignende tilfelle av tilbakevendende Cushings med stor suksess. Metyrapon ble godt tolerert hos pasienten og kortisolnivåene ble kontrollert inntil strålebehandlingen hadde fått full effekt.Tradisjonelt består farmakologiske behandlingsalternativer For Cushings syndrom av ketokonazol, mitotan og metyrapon . Det er to nyere midler tilgjengelig for behandling Av Cushings syndrom: pasireotid og mifepriston; verken var tilgjengelig når denne pasienten nødvendig innledende farmakologisk intervensjon og gitt henne utmerket respons på metyrapone deres tilgjengelighet ikke endre vår behandling kurs .Ketokonazol blokkerer steroidogene cytokrom P450-enzymer som senker plasmakortisol, men krever et surt miljø og kan forårsake gastrointestinale bivirkninger, hypogonadisme hos mannlige pasienter og unormale leverfunksjonstester . Mitotane brukes kun til behandling av kortisolproduserende binyrekarsinomer, da det tas opp av både sunt og malignt vev og forårsaker et bredt spekter av toksisiteter . Pasireotidbehandling er vellykket hos opptil 25% av pasientene og er en somatostatinanalog administrert to ganger daglig som en subkutan injeksjon. Det har høy forekomst av hyperglykemi (40%), kolelithiasis (30%), hodepine og gastrointestinal nød . Mifepriston er en kortisolreseptorblokker og brukes hovedsakelig til å redusere hyperglykemi indusert av hyperkortisolisme hos Cushings pasienter. Langvarig Bruk av Cushings er ukjent, og det har en høy forekomst av gastrointestinale og sentralnervesystemet bivirkninger . Som tidligere omtalt hemmer metyrapon 11 β-hydroksylase, enzymet som omdanner 11 deoksykortisol til kortisol. Pasienten i dette tilfellet tolererte metyrapone ekstremt godt og viste signifikant biokjemisk og symptomatisk forbedring.

4. Konklusjoner

Kirurgi Er den første linjen for behandling Av Cushings sykdom og bør forbli bærebjelken i ledelsen. Få medisiner har vist seg å være gunstig for pasienter som ikke kan gjennomgå kirurgi eller når operasjonen er mislykket. Selv om metyrapone ikke ER FDA godkjent for langvarig behandling Av Cushings sykdom, i forbindelse med strålebehandling, har det vist seg å være verdifullt i behandlingen Av Cushings ved å undertrykke endogen kortisolproduksjon. De rapporterte bivirkningene av metyrapone har vært minimal i denne pasientens tilfelle. Selv om det finnes nyere midler tilgjengelig for behandling Av Cushings syndrom, bør langvarig behandling med metyrapone forbli et levedyktig behandlingsalternativ.

Interessekonflikt

forfatterne erklærer at ingen interessekonflikt eksisterer for noen av dem.

Bekreftelse

den første forfatteren er For Tiden Med AstraZeneca. På tidspunktet for skriving, innlevering og aksept var den første forfatteren med tilknytning 2 og 3(ikke tilknytning 1).