Vi har utnyttet HIV-virobiomet, spesielt konvoluttproteinet gp120, for å identifisere svært potente reseptor-aktive peptider som fungerer som funksjonelle antagonister av flere kjemokin reseptorer. Dette ble oppnådd ved å søke gp120-sekvensen for små lokale homologier til kjente signaleringspeptider, som nevropeptider AV VIP/PACAP/GHRH-familien . Vi identifiserte et diskret oktapeptiddomene (peptid T-område) nær v2-stammen av gp120 og relaterte peptider avledet fra disse sekvensene som fortrinnsvis blokkerer infeksjon Av R5-tropiske HIV-isolater . Våre første studier brukte et tidlig pasientisolat, som senere viste seg å ha en R5 / X4 (dual-tropic) reseptorfenotype, selv om ingen av kjemokin-reseptorene, eller betydningen av kjemokin-reseptorutnyttelse, var kjent på tidspunktet for dette arbeidet (circa 1985). Den dominerende antivirale effekten for R5 vs X4 HIV-isolater forklarer tidlig kontrovers knyttet til mangel på antivirale effekter Med x4 lab-tilpassede isolater . mens peptid T var DEN første reseptor målrettet anti-viral FOR HIV (denne klassen kom til å bli kalt «entry-inhibitorer»), SOM AIDS-epidemien utvidet i midten av 1980-tallet ble det klart at viruset, mens etablere infeksjon I CNS, ikke replikere i nevroner. Likevel ble det rapportert dype kognitive og motoriske underskudd, noe som bidro til det store stigmaet og lidelsen denne sykdommen bar på den tiden. I våre første rapporter oppdaget vi en kortikal distribusjon av gp120-binding til reseptorer i primathjernen og antydet at gp120-drap av følsomme nevroner ville forklare de observerte pasientens kognitive underskudd. Vi foreslo at peptid T, ved å blokkere gp120-binding, senere vist SEG Å VÆRE VED CCR5, ville være effektivt for å forhindre nevronaltap VED HIV-infeksjon, nå kjent for å oppstå veldig tidlig etter infeksjon.Innledende studier som viste peptid T, og dets nedbrytningsresistente analoge d-ala1-peptid T-amid (DAPTA), var beskyttende mot de nevrotoksiske effektene av gp120 i nevronkulturer , delvis ved å frigjøre beskyttende kjemokiner . De neurobeskyttende effektene AV DAPTA ble også vist hos dyr behandlet med gp120, hvor tap av synapser og dendritisk arbor, sammen med atferdsforsinkelser, ble reversert . De nevrotoksiske effektene av gp120 ble derfor vist å være en årsak til kortikalt nevronaltap og dendritiske patologier i NEVRO-AIDS. Mekanismene for gp120 nevrotoksisitet ble gradvis avslørt av oss og andre å være indirekte, og relatert til aktivering av microglia av gp120, effekter som er blokkert AV DAPTA . Aktiverte microglia og astrocytter er nå godt verdsatt for å være mediatorer i ulike nevropatologier, hvilke peptid t-analoger kan behandle.Selv om anti-virale virkninger av disse peptidene var den første gjenstand for undersøkelse, ble det gradvis klart at peptid t-familien av peptider hadde nyttige immunmodulerende og neuronale sparsomme effekter utover HIV som kunne utnyttes terapeutisk, spesielt i nevrodegenerative tilstander med en inflammatorisk patogenese. DAPTA senket M1 cytokiner IL-1, Il-6, IL-8, IL-23, TNFa og forbedrede m2 cytokiner SOM IL-4 OG IL-10 . Noen eksempler på MULIGE DAPTA-behandlingsfordeler inkluderer Alzheimers sykdom, nevropatier av forskjellig opprinnelse , kreftsmerter, eksitotoksisitet og hjerneslag/cerebral iskemi . Kliniske fordeler har blitt vist for nevro-AIDS( under), undertrykkelse av veksthormon, en årsak til utviklingsforsinkelser i pediatrisk HIV, som DAPTA har gjenopprettet, samt i ikke-HIV-relaterte hudsykdommer som psoriasis .Peptid T, Eller mer korrekt DAPTA, inngikk menneskelige kliniske studier for nevro-AIDS endepunkter i 1986. Forbedringer I mr hjerneskanninger og kognitiv testing ble senere rapportert . De kognitive fordelene i nevro-AIDS ble bekreftet i ytterligere kontrollert testing, som viste signifikant gruppe (aktiv vs placebo, p=.003) og tid (p=.001) effekter, fraværende noen toksisitet. En tre-site DBPC studie i 215 randomiserte fag av intra-nasal spray DAPTA (2 mgs, TID) ble utført i begynnelsen av 1990-tallet. hovedendepunktet var endring i global kognitiv score på 6 måneder på et batteri av 23 tester. Mens ingen signifikant forskjell ble funnet MELLOM dapta og placebogruppen på global kognitiv score, 2 av 7 domener, arbeidsminne (s. 04)og hastighet på informasjonsbehandling (p=.008), viste forbedring I dapta-gruppen. En behandlingseffekt ble også rapportert hos pasienter MED CD4-celletall over 200 celler/µ ved baseline (IKKE-AIDS).

Samlet sett var denne kohorten minimalt kognitivt svekket (MMSE=28). Men blant de med større og klinisk signifikant kognitiv underskudd > 0.5 på den globale Z-skåren viste en forhåndsplanlagt undergruppeanalyse at DAPTA var assosiert med forbedret ytelse, mens forverring var mer vanlig i placebogruppen (P=.02) . Selv om antivirale målinger ikke var et primært endepunkt i denne studien, ble disse dataene rapportert og viste AT DAPTA reduserte virusmengden (-0,54 log, p <.03) . Det var ingen doseoptimalisering for antiviral effekt, Deres r5-eller X4-virale fenotyper som ville bestemme sensitivitet for en antiviral effekt var ukjent, og SIDEN studien ble utført i pre-HAART-epoken, BLE DAPTA i hovedsak testet som monoterapi.

en in-hospital fase 2 studie AV DAPTA ved 15 eller 1.5 mg / dag i 4 uker hos ni IV-brukere med TIDLIG AIDS-demens viste også forbedret nevrokognitiv ytelse, ved høyere dose sammenlignet med lavere dose eller placebo (P<.05) . I en videre studie ble fordeler ved funksjonell hjerneavbildning rapportert hos en 39 år gammel MANN med AIDS Demenskompleks som fikk 12 uker intranasal DAPTA (0,4 mg TRE ganger DAGLIG, 1,2 mg per dag). Denne studien viste at 34 av 35 hjernegrupper med lav FDG-aktivitet viste remisjon etter behandling, i samsvar med MR og kognitive fordeler identifisert i fase 1 og 2-studiene. (op.cit., over).

Oralt aktive peptider

MENS DAPTA er vesentlig beskyttet mot nedbrytning i plasma, fordøyes det raskt i magen . Videre har den kliniske bruken hovedsakelig vært ved nesespray, noe som krever langvarig lagring av et flytende legemiddelprodukt. DAPTA har vist seg å miste aktivitet ved aggregering ved lagring. Aggregering av legemiddelproduktet var en bekymring i dbpc-studien, da lagret produkt ble brukt i flere år det tok å fullføre studien, og gelering av studiemedisin ble rapportert av pasientene. Dette har begrenset dapta videre klinisk utvikling. For å overvinne denne betydelige hindringen skapte vi en analog AV DAPTA (RAP-103) som er fullt beskyttet mot nedbrytning, og beholder picomolar potens.

en proof-of-concept studie hos rotter viste at oral administrasjon AV RAP-103 (0.05-1mg/kg) i 7 dager forhindrer fullstendig mekanisk allodyni og hemmer utviklingen av termisk hyperalgesi etter delvis ligering av nervesystemet hos rotter . I denne studien viste vi videre AT DAPTA OG RAP-103 blokkerte BÅDE CCR2 og den nært beslektede kjemokin-reseptoren CCR5. VIDERE KAN RAP-103 redusere spinal mikroglial aktivering og monocyttinfiltrasjon, og hemme de inflammatoriske cytokin-responsene fremkalt av perifer nerveskade, årsaken til nevropatisk smerte. Våre funn tyder på at målretting MOT CCR2 / CCR5 bør gi større effekt enn målretting MOT CCR2 eller CCR5 alene, og at den doble CCR2 / CCR5 funksjonelle antagonisten RAP-103 har potensial for klinisk bruk i nevropatiske og andre smertetilstander. Fordi denne analogen deler flere dapta-mekanismer for å redusere mikroglial aktivering, skifte cytokinbalansen, beskytte nevroner og ekstra dendritisk arbor, er det en førsteklasses kandidat for videre klinisk utvikling i de flere nevroinflammatoriske forholdene som allerede er diskutert, for hvilke fordeler i prekliniske dyreforsøksmodeller har blitt vist, som nevnt i de mange sitatene i denne gjennomgangen.