motilin er et 22 aminosyre peptid tilstede hovedsakelig i endokrine celler i duodenal mucosa, selv om det også kan finnes i myenteric plexus og skjoldbruskkjertelen, så vel som i hjernen, med den høyeste konsentrasjonen oppdaget i hypothalamus (3). Den foreldreløse g-proteinkoblede reseptoren (GPR38)er identifisert som den humane motilinreseptoren, som hovedsakelig finnes i mage-tarmkanalen (GI) på en artsavhengig måte (3). Motilin er kjent for SINE GI-motorstimulerende egenskaper. Plasmakonsentrasjonen øker syklisk hver 90-120 min i den interdigestive faste perioden for å generere korte intervaller med sterke peristaltiske sammentrekninger fra magen mot tolvfingertarmen og tynntarmen. Dette mønsteret av peristaltiske sammentrekninger er kjent som fase III sammentrekning av det migrerende motorkomplekset (8, 10). Det meste av forskningen om motilins rolle har fokusert på å forstå mekanismene som gjenoppretter de motorstimulerende (prokinetiske) egenskapene til dette peptidet i GI-kanalen. Dette ble ytterligere drevet av observasjonene at motilin kunne akselerere gastrisk tømming hos pasienter med diabetisk gastroparese med viktige terapeutiske anvendelser for dette peptidet (5, 9, 11). Hovedinteressen har vært å utvikle motilinagonister for behandling av hypomobilitetsforstyrrelser i GI-kanalen. I denne sammenheng er svært lite kjent om potensielle effekter av motilin utover sin rolle i reguleringen av GI-motilitet. Artikkelen i denne utgaven Av Miegueu et al. (7) gir ny og overbevisende bevis på at motilin også påvirker glukose og lipidmetabolisme i det hvite fettvev (WAT). I en rekke svært elegante eksperimenter, Miegueu et al. viste at motilin fremkalte en adipogen effekt I 3t3-L1 adipocytter og i isolerte primære rotteadipocytter. Faktisk økte fettceller utsatt for fysiologiske konsentrasjoner av motilin ekspresjonen av adipogene gener som peroksisomproliferatoraktivert reseptor-γ (ppary) og CAAT-forsterkerbindende protein-α (C/EBPa), som også ble etterfulgt av økt proliferasjon og differensiering AV 3t3-L1 preadipocytter (Fig. 1). I tråd med disse adipogene effektene var observasjonene at motilin økte opptaket av glukose og fettsyrer (FA) og inkorporeringen Av FAs i lipider i disse cellene. Mens frigivelsen Av fas av fettceller var tydelig undertrykt, syntes ikke produksjonen av glyserol å bli endret av motilin, noe som indikerer økt FA forestring uten å påvirke lipolyse (Fig . 1). En annen interessant observasjon var at motilin utøvde en adipogenic respons, men også redusert adiponectin uttrykk og sekresjon i fettceller. Markert økt fedme har vært korrelert med redusert sirkulerende adiponektin og økt insulinresistens (2, 6). Dette virker forenlig med den in vitro lipogene effekten av motilin, men tilsynelatende uoverensstemmende med at mrna-ekspresjonen AV GPR38 i subkutant humant fettvev korrelerte positivt med homeostasemodellen vurdering av insulinresistens (HOMA-IR) (7).

De fleste funn Av Miegueu et al. (7) ble oppnådd ved bruk av murine og rotteadipocytter, to arter der genene som koder for motilin og dets reseptorer, er rapportert å eksistere bare som pseudogener (1, 4), derfor ansett som naturlige motilinutslag (3). Studien Av Miegueu et al. gir et alternativt syn på dette problemet, siden IKKE BARE 3T3-L1, men også isolerte primære rotteadipocytter fremkalte funksjonelle responser på motilin. Videre ble den konsentrasjonsavhengige 125i-motilinbindingsprofilen og motilinindusert FA inkorporering I 3t3-L1 adipocytter hemmet av henholdsvis gpr38 og ghsr-antagonistene MB10 og-GRP6 (7). Dermed gir bevis på at BÅDE GPR38 og ghrelinreseptorene medierer de lipogene effektene av motilin i adipocytter. Disse funnene åpner muligheten for å utforske hele kroppen og vevsspesifikke effekter av motilin og dets syntetiske agonister / antagonister som bruker gnagere som modeller. Dette kan raskt fremme forståelsen av de potensielle metabolske effektene av motilin på ulike organer og vev, samt å vurdere de bredere fysiologiske implikasjonene ved bruk av motilin som et prokinetisk legemiddelmål for behandling av hypomobilitetsforstyrrelser i GI-kanalen.

arbeidet Av Miegueu et al. reiser flere viktige spørsmål som må tas opp. Det er avgjørende at fremtidige eksperimenter tydelig identifiserer signalmekanismer hvor motilin induserer adipogene effekter. Dette kan også gi innsikt i potensielle kryss-snakk av motilin med andre store hormoner (dvs. insulin, ghrelin, katekolaminer og glukokortikoider) som regulerer WAT metabolisme og hele kroppen energi homeostase. Bruken av wortmannin forhindret MOTILININDUSERT FA-opptak (7), noe som indikerer at de adipogene effektene av motilin, i det minste delvis, medieres AV PI 3-kinase-signalveien. Det vil også være viktig å avgjøre om forskjeller eksisterer mellom akutte og kroniske effekter av motilin på glukose og FA metabolisme i WAT. Den akutte effekten av dette peptidet på adipocyttmetabolismen kan ikke signifikant endre WAT-funksjonen; imidlertid kan kronisk terapeutisk bruk av motilin eller av en mimetisk som et prokinetisk legemiddel indusere viktige effekter på hele kroppens glukose og lipidmetabolisme. Det er spennende å tenke at under fysiologiske forhold frigjøres motilin i den interdigestive faste perioden (8, 10), en tid da en lipogen respons synes usannsynlig å forekomme. Dette øker muligheten for at motilin kan ha en modulatorisk effekt på WAT metabolisme gjennom interaksjon med andre motregulatoriske hormoner som også regulerer FA-frigjøring og forestring i adipocytter. Sist vil det også være viktig å vurdere om disse lipogene effektene av motilin reproduseres i humane adipocytter. Dette er av spesiell interesse siden GPR38 mRNA-uttrykk i humant fettvev korrelerte positivt med HOMA-IR og negativt med adiponektin mRNA-uttrykk (7). Disse og andre viktige spørsmål bør være gjenstand for videre arbeid på dette området. Funnene rapportert Av Miegueu et al. presentere nye muligheter for å videreutvikle vår forståelse av hvordan tarmpeptider styrer GI-funksjonen og også regulerer glukose og lipidmetabolisme i WAT.

ingen interessekonflikter, økonomisk eller på annen måte, erklæres av forfatteren(e).