Spasticitet og muskelspasmer er vanlige forhold som påvirker både funksjonell kapasitet og livskvalitet hos pasienter som har dem. Denne artikkelen vurderer farmakologiske behandlingsalternativer for disse lidelsene: nevromuskulære og spasmolytiske blokkere.

Spastisitet oppstår som følge av lesjoner eller sykdommer i sentralnervesystemet (CNS) og muskelspasmer er vanligvis en konsekvens av lesjoner i det perifere eller muskulære nervesystemet: traumer, myofasciale syndromer, fibromyalgi syndromer, beskyttende spasmer, etc. Behandlingen av disse problemene krever vanligvis kombinasjonen av medisiner og bruk av fysiske midler og elektriske strømmer, samt nevromuskulær omskolering og i noen tilfeller utløserpunktblokk og motorpunktblokk. Noen ganger krever det til og med kirurgisk behandling.Skjelettmuskelavslappende midler Er stoffer som virker på nervesentre og senker skjelettmuskelaktivitet, reduserer tone og ufrivillige bevegelser. Det er to grupper medikamenter med forskjellige handlinger og formål:
– Nevromuskulære blokkere. Brukes under kirurgiske prosedyrer. De forstyrrer overføring i nevromuskulær plakk og er ikke aktive på CNS; de brukes sammen med generelle anestetika. Denne gruppen inkluderer: atracuronium, pancuronium, succinylkolin, etc.
– Spasmolytisk. De reduserer spasticitet i ulike nevrologiske forhold. De brukes til akutt lokal muskelspasmer.

I Motsetning til andre legemidler er skjelettmuskelavslappende midler en heterogen gruppe og er ikke kjemisk relatert. På grunn av dette er det viktige forskjeller i effekt eller sikkerhet som må vurderes når man velger medisiner for å behandle pasienter med spasticitet eller muskuloskeletale problemer. De mest effektive stoffene som er tilgjengelige for å kontrollere spastisitet inkluderer baclofen, diazepam og dantrolen.

De fleste legemidlene beskrevet nedenfor har felles evne til å forbedre skjelettmuskelfunksjonen, hovedsakelig gjennom deres handlinger på CNS. De fleste av disse legemidlene (de som brukes til å behandle spastisitet og akutte muskelspasmer) senker med varierende grad av selektivitet visse nevrale systemer som styrer muskeltonen.

Myorelaxanter kan deles inn i to hovedkategorier: antispasmodiske og antispastiske stoffer. Antispasmodiske legemidler brukes til å redusere muskelspasmer forbundet med visse smertefulle lidelser som ryggsmerter. Antispasmodiske legemidler kan klassifiseres som benzodiazepiner og ikke-benzodiazepiner. Ikke-benzodiazepin medisiner inkluderer en rekke stoffer som kan virke på hjernestammen eller ryggmargen.

Spastisitet og muskelspasmer

begrepet spastisitet gjelder globalt for alle de abnormiteter i reguleringen av skjelettmuskeltonen som følge av lesjoner i forskjellige områder av CNS. Et klinisk element som nesten alltid finnes i disse endringene, er hyperexcitability av de såkalte toniske strekkrefleksene. Disse refleksene oppstår når en skjelettmuskulatur strekkes. Det er da en plutselig refleks sammentrekning, som kan bli smertefullt og forårsaker muskelkontroll å svekkes. Vi bør ikke forveksle spastisitet med muskelspasmer. Begge begrepene representerer ulike typer økt muskel tone som følge av ulike lidelser. Spastisitet er ikke i seg selv en sykdom, men en konsekvens av lidelser som multippel sklerose, cerebrovaskulære sykdommer (blødninger eller slag), cerebral parese eller traumatisk hjerne-eller ryggmargsskader. På den annen side betyr muskelspasmer en ufrivillig økning i muskelspenning, som skyldes inflammatoriske endringer i skjelettmuskulaturen. Spastisitet Er en av de såkalte positive komponentene i nevrologisk skade, inkludert overflødig ufrivillig motoraktivitet(tone, senereaksjoner, flexor spasmer, massereflekser, dystoni, unormal refleksrespons, etc.), og som skiller seg fra negative tegn og symptomer, som svakhet, lammelse, tendens til tretthet og tap av fin kontroll av bevegelser.

foreløpig er det bare farmakologisk behandling for positive tegn og symptomer, selv om negative er så invalidiserende for pasienten som den tidligere.

Baklofen

Baklofen Er en syre som ligner gammaaminobutyrsyre (GABA). Dette er en av de viktigste inhibitorene i sentralnervesystemet. Reseptorer for baclofen er betegnet SOM GABAB-reseptorer. Når baclofen aktiverer reseptorene, blir nevronet hyperpolarisert, kalsiumstrømmen reduseres og konduktansen av kalium øker; følgelig er det en reduksjon i frigjøringen av eksitatoriske nevrotransmittere. Baklofen reduserer eksitabilitet av primære afferente terminaler, hemmer mono-og polysynaptisk refleks aktivitet, og reduserer gamma motor neuron aktivitet. Det brukes til å redusere hyppigheten og alvorlighetsgraden av extensor-og flexor-spasmer og for å redusere muskelhypertensi.

det absorberes raskt oralt, med en halveringstid på 3-4 timer. Det elimineres hovedsakelig av nyrene og 15% metaboliseres i leveren. Hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon bør dosene reduseres. Det anbefales alltid å kjenne parametrene for leverfunksjon før behandling påbegynnes, med periodisk evaluering av disse testene under behandlingen.

Startdosene skal være lave og økes langsomt ved å tilsette 5 mg hver 3. til 4. dag. Maksimal anbefalt dose er 80 mg / dag, delt inn i 4 doser. I noen tilfeller kreves høye doser opptil 240 mg / dag.

Systemisk administrasjon ledsages ofte av bivirkninger som søvnighet, svimmelhet, svakhet, ataksi og forvirringstilstander(desorientering over tid og rom). Overdosering kan føre til anfall, respirasjonsdepresjon og koma. Abrupt seponering av kronisk behandling anbefales ikke.

i de senere år har intratekal administrering (via en nål til spinalkanalen) av baklofen blitt brukt med gode resultater. Behandlingen innebærer bruk av en programmerbar kontinuerlig infusjonspumpe, med fordelen av å kunne nå høyere nivåer av stoffet i CNS og redusere bivirkninger. Det viktigste kriteriet for pasientvalg er mangelen på positiv respons på et oralt antispastisk legemiddel eller forekomsten av bivirkninger på grunn av oral behandling. For tiden er behandling av spastisitet med intratekal baklofen den mest effektive måten å redusere spasticitet uavhengig av årsaken til spastisitet.

Diazepam

Diazepam Er et benzodiazepin som er nyttig ved behandling av agitasjon og angst. Det reduserer polysynaptisk refleks som produserer muskelavslapping og sedasjon, og har antispastisk effekt. Behandlingen startes med doser på 5 mg en gang daglig, som økes til 10 mg om nødvendig. Det absorberes oralt. Maksimal plasmakonsentrasjon oppstår etter 1 time. Diazepam metaboliseres til en aktiv forbindelse, N-desmetyldiazepam. Halveringstiden er 20-80 timer og er 98-99% bundet til plasmaproteiner. Tegn på diazepamforgiftning er progressiv døsighet til koma, selv om benzodiazepiner har et høyt sikkerhetsområde. Symptomer på abrupt uttak med høye doser (> 40 mg/dag) inkluderer: angst, irritabilitet, tremor, fascikulasjoner, kvalme, overfølsomhet overfor lys, lyder, trykk, søvnløshet, kramper, psykose og muligens død. Symptomene vises 2-4 dager etter at den langtidsvirkende benzodiazepinmedisinen er stoppet. For kortvirkende oppstår symptomer innen 1-2 dager etter at medisinen er stoppet.

som andre benzodiazepiner utøver diazepam sin virkning ved å lette Gabaergisk overføring. I ryggmargen manifesterer disse effektene seg som en reduksjon i spontan eller indusert elektrisk aktivitet, regulert av hemmende interneuroner —for det meste Gabaergiske eller glycinerge-som deltar i tilbakemeldingskretser og tilbakevendende inhibering. En aktivering av disse nevronene eller effektene av den frigjorte nevrotransmitteren manifesterer seg som en økning eller potensiering av presynaptisk inhibering. de antispastiske effektene av diazepam er tydelige selv hos pasienter med fullstendig ryggmargsseksjon, noe som indikerer at stoffet direkte utøver sine handlinger på nervevev. Elektrofysiologiske effekter inkluderer økt inhibering av senereflekser produsert av vibrerende stimuli, som står i kontrast til de som produseres av baklofen.

Sidereaksjoner av diazepam inkluderer sedasjon, ataksi, senking av psykomotoriske funksjoner, tørr munn, hodepine, gastrisk ubehag, etc.Etter kronisk administrering induserer diazepam en viss grad av avhengighet, med tegn på uttak som kan omfatte søvnløshet og forverring av spastisk bilde.

legemidlet er effektivt hos pasienter med multippel sklerose eller rent spinal lidelser, spesielt de som er relatert til traumer.

det er andre benzodiazepiner testet med relativ suksess i tilfeller av spastisitet, som ketazolam og midazolam. Generelt er det ingen bevis for at noen benzodiazepin er mer effektiv enn en annen hvis gitt riktig dosering; men farmakokinetiske forskjeller mellom legemidler kan være viktige hensyn i valg av resepter.Spastisitetsbehandlinger tar sikte på å bevare og optimalisere funksjonalisme og mobilitet, lindre smertefulle muskelspasmer, forhindre komplikasjoner som kontrakturer, og legge til rette for pleie og rehabilitering

Tizanidin

Tizanidin er et imidazolinderivat relatert til alfa-2-adrenerge agonister som binder seg til alfa-2-adrenerge reseptorer på spinal og supraspinal steder. Det er et antispasmodisk stoff som har vist i dyreforsøk at i tillegg til myorelaxant og antinociceptiv effekt også har gastrobeskyttende effekter som kan favorisere kombinasjonen med ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler (NSAIDs).

på spinal nivå reduserer tizanidin refleksaktivitet, spesielt polysynaptisk aktivitet. Tizanidin kan gjenopprette eller forbedre presynaptisk noradrenerg hemming hos spastiske pasienter. Det gir antispastiske effekter og er mindre beroligende enn baklofen og diazepam. Det tolereres godt i behandlingen av spasticitet av ulike etiologier. Det forårsaker ikke signifikant reduksjon i blodtrykket; når det er symptomatisk, er det vanligvis forbundet med samtidig antihypertensive inntak.

det er omfattende bevis som viser effekten av tizanidin monoterapi ved behandling av spastisitet. I tillegg har det blitt vist i en studie at tizanidinbehandling i kombinasjon med baklofen effektivt kan kontrollere spasticitet med lavere forekomst av doseavhengige bivirkninger, selv om det er behov for flere studier for å bekrefte disse resultatene.

Tizanidin absorberes oralt og har omfattende levermetabolisme for å inaktivere komponenter som deretter elimineres i urinen. Det skal brukes med forsiktighet hos pasienter med leveravvik. De viktigste bivirkningene er svimmelhet og svakhet. Det anbefales å starte med enkeltdoser på 2 til 4 mg. Dosen kan økes fra 2 til 4 mg hver 2-4 dager. Maksimal anbefalt dose er 36 mg per dag.

Cyclobenzaprine

Cyclobenzaprine er strukturelt og farmakologisk relatert til trisykliske antidepressiva. Det er et sentralt virkende muskelavslappende middel som er nyttig for behandling av lokaliserte muskelspasmer av enhver etiologi. Det antas for tiden å virke på hjernestammen i stedet for ryggmargen. Den vanlige dosen for voksne er 10 mg 3 ganger daglig. Som trisykliske antidepressiva, produserer det antikolinerge effekter som tørr munn, sløret syn, økt intraokulært trykk, urinretensjon og forstoppelse. Det er kontraindisert hos pasienter med hjerteavvik og hos pasienter som tar monoaminoksidasehemmere. Det kan brukes med forsiktighet hos pasienter med en historie med psykiatrisk sykdom. Overdosering av 900 mg behandles med fysostigmin (1 mg, iv).

Klorzoksazon

Klorzoksazon Er en benzimidazol med sentrale hemmende egenskaper, men bruken er begrenset av lav styrke. Den vanlige dosen hos voksne er 250-750 mg, 3-4 ganger daglig. Det kan forårsake levertoksisitet, og i noen tilfeller død ved leversvikt, så det er kontraindisert hos pasienter med leversykdom. Det krever streng overvåking av leverfunksjonen under behandlingen.

Orphenadrine

Orphenadrine er en analog av difenhydramin. Det har vist noen effekt i behandlingen av spastisitet hos pasienter med ryggmargsskade. Den vanlige dosen er 100 mg to ganger daglig. Det har antikolinerge egenskaper og aplastisk anemi har sjelden blitt rapportert som en negativ effekt av stoffet.

Metaxalone

Metaxolone produserer moderate krampeløsende effekter og mild sedasjon. De viktigste effektene av metaxalone ble beskrevet i en dobbeltblind studie av 200 pasienter med ledsmerter. En høy andel forbedret sine mobilitet buer og så redusert muskelspasmer. Blant de hyppigste bivirkningene er kvalme, oppkast, svimmelhet, polyuri, hodepine og paradoksalt nok muskelkramper. Hemolytisk anemi og leverfunksjonsforstyrrelser kan også forekomme, derfor bør erytrocytfunksjon og leverenzymer overvåkes under behandlingen. Metaxalone kommer som 400 mg tabletter. Den vanlige dosen for voksne er 800 mg, 3 eller 4 ganger daglig.

Tolperison

Tolperison har lignende aktivitet som lidokain og stabiliserer nervemembraner. Det blokkerer monosynaptiske og polysynaptiske reflekser på ryggnivå på en doseavhengig måte. Tolperison antas å mediere muskelavslapping uten samtidig sedasjon eller abstinenssymptomer.

Gabapentin

Gabapentin Er et antikonvulsivt middel med GABA-lignende struktur. Det krysser blod-hjernebarrieren, aktiverer IKKE GABA-reseptorer eller endrer stoffskiftet. Biotilgjengeligheten er 60% etter en oral dose på 300 mg med en maksimal plasmakonsentrasjon etter 2-3 timer. Etter administrasjon 1.600 mg, biotilgjengelighet er 35%. Tilstedeværelsen av mat endrer ikke absorpsjonen, men stoffer som aluminiumhydroksyd og magnesium reduserer absorpsjonen til 20%. Signifikant forbedrer muskelspastisk tone hos pasienter med multippel sklerose ved doser på 1200 mg dag. Høye doser gabapentin (2.400-3.600 mg) kreves for antispastiske effekter hos pasienter med ryggmargsskade. Responsen er direkte doserelatert og bør være minimal ved 1200 mg per dag.

de eldste sentralt virkende muskelavslappende midler inkluderer karisoprodol, metokarbamol og meprobamat. Alle disse midlene er mindre effektive enn de nevnte legemidlene og er mer giftige i overdoser. Av disse grunner er bruken ikke anbefalt som en førstelinjebehandling.

Carisoprodol

Carisoprodol er et sentralt virkende muskelavslappende middel med antispastiske effekter. Det blokkerer interneuronal aktivitet i den nedadgående retikulære formasjonen og i ryggmargen. Det metaboliseres til meprobamat. Bivirkninger inkluderer sedasjon og svakhet og avhengighet av meprobamat. Den vanlige dosen hos voksne er 350 mg 4 ganger daglig. Plutselig uttak er årsaken til symptomer som agitasjon, anoreksi, oppkast, hallusinasjoner, kramper og sjelden død.

Skjelettmuskelavslappende midler er stoffer som virker på nervesentre og senker skjelettmuskelaktivitet, reduserer tone og ufrivillige bevegelser

Metokarbamol

Metokarbamol Er et analogt karbamat avledet fra mefenesin. Effekten er forlenget, noe som gir inhibering av polysynaptiske reflekser. Det er tilgjengelig i tabletter på 500 til 750 mg. Den vanlige dosen hos voksne er 1 g, 4 ganger daglig. Det er forbundet med analgetika som acetaminofen eller acetylsalisylsyre. meprobamat ble introdusert som et anxiolytisk middel i 1955 og er primært foreskrevet for å behandle angst, spenning og tilhørende muskelspasmer. Utbruddet og varigheten av virkningen ligner på mellomvirkende barbiturater; terapeutiske doser av meprobamat gir imidlertid mindre sedasjon og toksisitet enn barbiturater. Overforbruk kan føre til psykisk og fysisk avhengighet.

Perifere muskelavslappende midler inkluderer dantrolen og botulinumtoksin.

Dantrolen

Dantrolen er et derivat av hydantoin. I motsetning til baklofen og diazepam, er dens terapeutiske virkning på grunn av det faktum at det virker direkte på skjelettmuskel, blokkerer kalsiumkanalen i sarkoplasmatisk retikulum og dermed reduserer kalsiumkonsentrasjonen og reduserer samspillet mellom myosin og aktin. Dantrolen har en differensial effekt på forskjellige typer muskelfibre: raske enheter (de som trekker seg raskt i korte perioder) er betydelig svekket i større grad enn langsomme fibre (de som har en tendens til å trekke seg tonisk i lange perioder og er mer motstandsdyktige mot tretthet) uten å påvirke nevromuskulær overføring.Dantrolen er spesielt effektiv hos pasienter med spastisitet av cerebral eller spinal opprinnelse, med unntak av multippel sklerose, hvor spastisitet synes å være mer motstandsdyktig mot dette stoffet. Starten av behandling av spastisitet bør være med 25 mg per dag, øker dosen hver 4-7 dager, med maksimalt 100 mg 4 ganger per dag.20% av dosen), slik at den orale formen presenteres som salt for å forbedre absorpsjonen (omtrent 70%), som hovedsakelig forekommer i tynntarmen. Etter en dose på 100 mg oppstår maksimal plasmakonsentrasjon av fri syre innen 3-6 timer, og den aktive metabolitten (5-hydroksydanthrolen) vises innen 4-8 timer. Dantrolen har en lipofil karakter og kan krysse placenta barrieren. Eliminasjon av det ikke-metaboliserte legemidlet skjer via urinvei (15-25%), etterfulgt av urinutskillelse av metabolitten etter oral administrering. Eliminasjonshalveringstiden er 15,5 timer etter en oral dose og 12,1 timer etter intravenøs administrering. Ingen toleranse er rapportert etter kronisk administrasjon.

blant de negative effektene er den alvorligste hepatotoksisitet. Fatal hepatitt er rapportert hos 0,1-0,2% av pasientene behandlet med dette legemidlet i mer enn to måneder. Av denne grunn er det tilrådelig å avbryte behandlingen med dantrolen hvis det ikke er observert noen forbedring etter 45 dager, eller hvis leversykdommer, som kan påvises ved laboratorietester. Bivirkningen er oftest svakhet, noe som kan være mer invalidiserende enn spasticitet i seg selv hos noen pasienter.

Dantrolen har blitt brukt alene eller i kombinasjon med baklofen. Dens tilknytning til diazepam kan øke de karakteristiske beroligende effektene av sistnevnte.spastisiteten er ikke i seg selv en sykdom, men en konsekvens Av forandringer som multippel sklerose, cerebrovaskulære sykdommer (blødninger eller slag), cerebral parese eller traumatisk hjerneskade eller ryggmarg

botulinumtoksin

Utgjør en familie av nevrotoksiner produsert av De anaerobe bakteriene Clostridium botulinum. De hemmer spesifikt frigjøringen av acetylkolin i den nevromuskulære plakken og forårsaker skjelettmuskulær lammelse. Renset botulinumtoksin (BTX) har blitt brukt i klinikken for å behandle forstyrrelser i muskelkontraksjon, som spastisitet og dystoni. Botulinumtoksin renses i form av høymolekylære komplekser som inneholder ytterligere bakterielle proteiner som beskytter molekylet fra toksinet.

Botulinumtoksin brukes sammen med andre tiltak, som orale eller intratekale legemidler eller fysioterapi. Det har blitt rapportert å forbedre walking evne og støtte hos pasienter med hofte og kne flexor spastisitet. Behandling med botulinumtoksin letter omsorg for pasienter med alvorlig adductor spastisitet og flexor spastisitet i ekstremiteter og hender, og også selvforsyning og dressing evne til pasienter med arm spastisitet. Ved lokal bruk av botulinumtoksin har smertefulle spasmer blitt behandlet uten å måtte akseptere de generelt negative effektene av orale antispastiske stoffer. For barn med medfødt eller ervervet spastisitet i tidlig barndom, kan langtidsbehandling bidra til bedre motorisk utvikling. Forsiktig intramuskulær injeksjon er viktig da en feil injeksjon kan føre til lammelse av en upåvirket muskel.Spastisitetsbehandlinger tar sikte på å bevare og optimalisere funksjonalisme og mobilitet, lindre smertefulle muskelspasmer, forhindre komplikasjoner som kontrakturer, og legge til rette for pleie og rehabilitering. Dens søknad krever nøye evaluering av spesialister fra mange fagområder, for å individualisere de ulike terapeutiske modaliteter og kombinere dem optimalt. Disse modaliteter er ulike former for fysioterapi, farmakologisk behandling (baklofen) ved oral eller intratekal, nerve og nevromuskulær blokk og kirurgi. Selv hos pasienter deaktivert av spastisitet, kan nøye planlagt behandling bidra til å gi en følelse av komfort og lette sykepleie. på den annen side kommer mye av litteraturen om behandling av spastisitet fra ukontrollerte eller observasjonsstudier. Det er behov for veldesignede kliniske studier med hensiktsmessig oppfølging for å undersøke hvordan individuelle behandlingsmodaliteter og deres kombinasjoner bidrar til å forbedre funksjonsevne og livskvalitet i ulike kliniske situasjoner. Kliniske studier med oralt administrerte legemidler, som generelt har vært korte, viser at overflødig muskelton kan reduseres og smertefulle muskelspasmer lindres. Det er imidlertid lite bevis på at de konsekvent endrer det generelle nivået av funksjonshemming eller forbedrer livskvaliteten. Selv om hvert legemiddel har en annen virkningsmekanisme, er det ikke funnet overbevisende bevis for at dette gir overlegen effekt i en gitt klinisk situasjon.

det finnes heller ingen data for å bedømme effekt eller komparativ sikkerhet av skjelettmuskelavslappende midler hos pasienter hvor en agent har sviktet eller som har hatt utålelige bivirkninger. Det kan være andre grunner (bekvemmelighet, forbedret etterlevelse, bedre søvn eller mer konsistent smertelindring) for å velge et bestemt skjelettmuskelavslappende middel, men disse resultatene er ikke riktig bestemt.Chou R, Peterson K, Helfand M. Komparativ Effekt og sikkerhet av skjelettmuskulaturavslappende midler for spasticitet og muskuloskeletale forhold: en systematisk gjennomgang. J Smerte Symptom Administrere. 2004;2:140-75.

Dones I. Intratekal baklofen for behandling av spastisitet. Acta Neurochir Suppl. 2007; 97 (Pt 1): 185-8.

Kamen L, Henney HR, Runyan JD. En praktisk oversikt over tizanidin bruk for spastisitet sekundært til multippel sklerose, hjerneslag og ryggmargsskade. Currr Med Res Opin. 2008;2:425-39.

Olkkola KT, Ahonen J. Midazolam og andre benzodiazepiner. Handb Exp Pharmacol. 2008; (182):335-60.Reichel G. Botulinumtoksin: en ny dimensjon for spastisitet. Mmw Fortschr Med. 2007; Tillegg 2: 65-9.

Se S, Ginzburg R. Skjelett muskelavslappende midler. Farmakoterapi. 2008;2:207-13.