KLINISK FARMAKOLOGI

Farmakokinetikk

Absorpsjon

etter en oral enkeltdose på 300 mg til ni friske voksne frivillige, ble rifabutin lett absorbert fra mage-tarmkanalen med gjennomsnittlige (±SD) maksimale plasmanivåer (Cmax) på 375 (±267) ng/mL (område: 141 til 1033 Ng/Ml) Oppnådd På 3,3 (±0,9) timer (tmax-Område: 2 til 4 timer). Absolutt biotilgjengelighet vurdert hos fem HIV-positive pasienter, som fikk både orale og intravenøse doser, var i gjennomsnitt 20%. Total gjenvinning av radioaktivitet i urinen indikerer at minst 53% av den oralt administrerte rifabutindosen absorberes fra mage-tarmkanalen. Biotilgjengeligheten av rifabutin fra kapseldoseformen, i forhold til en mikstur, oppløsning, var 85% hos 12 friske voksne frivillige. Høy-fett måltider redusere hastigheten uten å påvirke graden av absorpsjon fra kapsel doseringsform. Plasmakonsentrasjonen etter Cmax gikk ned på en tilsynelatende bifasisk måte. Farmakokinetisk doseproporsjonalitet ble etablert over doseområdet 300 mg til 600 mg hos ni friske voksne frivillige (crossover design) og hos 16 tidlige symptomatiske humane immunsviktvirus (HIV)-positive pasienter over et doseområde på 300 mg til 900 mg.

Distribusjon

på grunn av sin høye lipofilitet viser rifabutin en høy tilbøyelighet til distribusjon og intracellulært vevopptak. Etter intravenøs dosering oversteg estimater for tilsynelatende distribusjonsvolum ved steady state (9,3 ± 1,5 L/kg) hos fem HIV-positive pasienter total kroppsvæske med ca.15 ganger. Vesentlig høyere intracellulære vevsnivåer enn de som er sett i plasma er observert hos både rotte og menneske. Forholdet mellom lunge og plasma, oppnådd etter 12 timer, var omtrent 6,5 hos fire kirurgiske pasienter som fikk en oral dose. Gjennomsnittlig steady-state bunnkonsentrasjon (Cp, minss, 24 timer etter dosering) varierte fra 50 til 65 ng / mL hos HIV-positive pasienter og hos friske voksne frivillige. Omtrent 85% av legemidlet bindes på en konsentrasjonsuavhengig måte til plasmaproteiner over et konsentrasjonsområde på 0,05 til 1 µ / mL. Bindingen synes ikke å være påvirket av nyre – eller leverdysfunksjon. Rifabutin ble langsomt eliminert fra plasma hos syv friske voksne frivillige, antagelig på grunn av distribusjonsbegrenset eliminasjon, med en gjennomsnittlig terminal halveringstid på 45 (±17) timer (variasjon: 16 til 69 timer). Selv om de systemiske nivåene av rifabutin etter gjentatt dosering gikk ned med 38%, forble den terminale halveringstiden uendret.

Metabolisme

av de fem metabolittene som er identifisert, er 25-o-desacetyl og 31-hydroksy de mest dominerende, og viser en plasmametabolitt:foreldreområde under kurveforholdet på henholdsvis 0,10 og 0,07. Den førstnevnte har en aktivitet som er lik morstoffet og bidrar opptil 10% til den totale antimikrobielle aktiviteten.

Utskillelse

en massebalansestudie med tre friske voksne frivillige med 14c-merket rifabutin viste at 53% av den orale dosen ble utskilt i urinen, hovedsakelig som metabolitter. Omtrent 30% av dosen utskilles i avføringen. Gjennomsnittlig systemisk clearance (CLs/F) hos friske voksne frivillige etter en oral enkeltdose var 0,69 (±0,32) l/time/kg (variasjonsbredde: 0,46 til 1,34 L / time / kg). 5% til CLs / F.

Farmakokinetikk i Spesielle Populasjoner

Geriatrisk

sammenlignet med friske frivillige, er steady-state kinetikk AV MYKOBUTIN mer variabel hos eldre pasienter (> 70 år).

Pediatrisk

farmakokinetikken TIL MYKOBUTIN er ikke undersøkt hos personer under 18 år.

Nedsatt Nyrefunksjon

fordelingen av rifabutin (300 mg) ble studert hos 18 pasienter med varierende grad av nyrefunksjon. Areal under plasmakonsentrasjonstidskurve (AUC) økte med ca. 71% hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance under 30 mL/min) sammenlignet med pasienter med kreatininclearance (Cr ) mellom 61-74 mL/min. HOS pasienter med lett til moderat nedsatt nyrefunksjon (Crcl mellom 30-61 mL/min) økte AUC med ca. 41%. Hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon bør bivirkninger som er forbundet med rifabutin overvåkes nøye. En reduksjon i dosen av rifabutin anbefales for pasienter med Crcl <30 mL/min ved mistanke om toksisitet (SE DOSERING og ADMINISTRASJON).

Nedsatt Leverfunksjon

Lett nedsatt leverfunksjon krever ingen dosejustering. Farmakokinetikken til rifabutin hos pasienter med moderat og alvorlig nedsatt leverfunksjon er ikke kjent.

Malabsorpsjon hos HIV-Infiserte Pasienter

Endringer i gastrisk pH på GRUNN AV progressiv HIV-sykdom har vært forbundet med malabsorpsjon av enkelte legemidler som brukes Hos HIVpositive pasienter (f.eks. rifampicin, isoniazid). Serumkonsentrasjonsdata fra AIDS-pasienter med varierende alvorlighetsgrad (BASERT PÅ CD4+ – tall) antyder at absorpsjon av rifabutin ikke påvirkes av progredierende HIV-sykdom.

Legemiddelinteraksjoner

(se OGSÅ LEGEMIDDELINTERAKSJONER)

Gjentatt dosering av rifabutin har vært assosiert med induksjon av hepatiske metabolske enzymer I CYP3A-underfamilien. Rifabutins dominerende metabolitt (25-desacetyl rifabutin: LM565) kan også bidra til denne effekten. Metabolsk induksjon på grunn av rifabutin vil sannsynligvis gi en reduksjon i plasmakonsentrasjonen av samtidig administrerte legemidler som primært metaboliseres AV CYP3A-enzymer. Tilsvarende kan samtidig behandling med legemidler som hemmer CYP3A-AKTIVITETEN, øke plasmakonsentrasjonen av rifabutin.

Kliniske Studier

To randomiserte, dobbeltblinde kliniske studier (Studie 023 Og Studie 027) sammenlignet MYCOBUTIN (300 mg/dag) MED placebo hos pasienter med CDC-definerte HJELPEMIDLER og CD4 – tall ≤200 celler/µ. Disse studiene påløpte pasienter fra 2/90 til 2/92. Studie 023 inkluderte 590 pasienter, med median CD4-celleantall ved studiestart på 42 celler/µ (gjennomsnittlig 61). Studie 027 inkluderte 556 pasienter med median CD4-celleantall ved studiestart på 40 celler/µ (gjennomsnitt 58).

Endepunkter inkluderte FØLGENDE:

1. mac-bakteriemi, definert som minst en blodkultur positiv For mycobacterium AVIUM complex (MAC) bakterier.Klinisk signifikant disseminert MAC-sykdom, definert SOM mac-bakteremi ledsaget av tegn eller symptomer på alvorlig mac-infeksjon, inkludert ett eller flere av følgende: feber, nattesvette, stivhet, vekttap, forverret anemi og/eller økning i alkalisk fosfatase.
2. Overlevelse.

Mac Bakteriemi

Deltakere som fikk MYCOBUTIN var en tredjedel til halvparten så sannsynlig å utvikle mac bakteriemi som var deltakere som fikk placebo. Disse resultatene var statistisk signifikante (Studie 023: P<0,001; Studie 027: p = 0,002).

I Studie 023 var den ettårige kumulative forekomsten av MAC-bakteriemi, basert på intent to treat, 9% for pasienter randomisert TIL MYKOBUTIN og 22% for pasienter randomisert til placebo. I Studie 027 var disse ratene henholdsvis 13% og 28% for PASIENTER som fikk MYKOBUTIN og placebo.

De fleste tilfellene AV MAK-bakteriemi (omtrent 90% i disse studiene) forekom blant deltakere som HADDE CD4-telling ved studieoppføring var ≤100 celler/µ. Median OG gjennomsnittlig CD4-telling ved FOREKOMST AV MAC-bakteriemi var henholdsvis 13 celler/µ og 24 celler/µ. Disse studiene undersøkte ikke den optimale tiden FOR Å starte mac-profylakse.

Klinisk Signifikant Disseminert MAC-Sykdom

i forbindelse med redusert forekomst av bakteriemi viste pasienter PÅ MYKOBUTIN reduksjoner i tegn og symptomer på disseminert mac-sykdom, inkludert feber, nattesvette, vekttap, tretthet, magesmerter, anemi og leverdysfunksjon.

Overlevelse

ett års overlevelse i Studie 023 var 77% for GRUPPEN som fikk MYKOBUTIN og 77% for placebogruppen. I Studie 027 var overlevelsesraten på ett år 77% for GRUPPEN SOM fikk MYKOBUTIN og 70% for placebogruppen.

disse forskjellene var ikke statistisk signifikante.

Mikrobiologi

Virkningsmekanisme

Rifabutin hemmer DNA-avhengig rna-polymerase i følsomme stammer Av Escherichia coli og Bacillus subtilis, men ikke i pattedyrceller. I resistente stammer Av E. coli hemmet rifabutin, som rifampin, ikke dette enzymet. Det er ikke kjent om rifabutin hemmer DNA-avhengig rna-polymerase I Mycobacterium avium eller I m. intracellulare som utgjør M. avium complex (MAC).

Følsomhetstesting

for spesifikk informasjon om følsomhetstest fortolkende kriterier og tilhørende testmetoder og kvalitetskontroll standarder anerkjent AV FDA for dette stoffet, se: https://www.fda.gov/STIC.

In Vitro Studier

Rifabutin har vist in vitro aktivitet mot m. AVIUM komplekse (MAC) organismer isolert fra BÅDE HIV-positive og HIV-negative mennesker. Mens-genet probe teknikker kan brukes til å identifisere disse to organismer, mange rapporterte studier ikke skille mellom disse to artene. De aller fleste isolater fra MAC-infiserte, HIV-positive mennesker er M. AVIUM, mens HOS HIV-negative mennesker er omtrent 40% AV MAC-isolatene m. intracellulare.Ulike in vitro-metoder som bruker buljong eller faste medier, med og uten polysorbat 80 (Tween 80), har blitt brukt til å bestemme rifabutin MIC-verdier for mykobakterielle arter. GENERELT er MIC-verdier bestemt i buljong flere ganger lavere enn det som observeres med metoder som bruker faste medier. Utnyttelse Av Tween 80 i disse analysene har vist seg å ytterligere lavere MIC-verdier.

MIC-verdiene var imidlertid vesentlig høyere for eggbaserte sammenlignet med agarbaserte faste medier.Rifabutinaktivitet mot 211 mac-isolater fra HIV-positive personer ble evaluert in vitro ved bruk av en radiometrisk buljong og en agarfortynningsmetode. Resultatene viste at 78% og 82% av disse isolatene hadde HENHOLDSVIS MIC99 verdier av ≤0.25 µ/mL og ≤1.0 µ/mL evaluert ved hjelp av disse to metodene. Rifabutin ble også vist å være aktiv mot fagocytisert, M. Avium kompleks i en mus makrofag cellekultur modell.Rifabutin har in vitro aktivitet mot Mange stammer Av Mycobacterium tuberculosis. I en studie som benyttet radiometrisk buljongmetode, ble hver av 17 og 20 rifampin-naive kliniske isolater testet fra Henholdsvis Usa og Taiwan, vist å være følsomme for rifabutinkonsentrasjoner av ≤0,125 µ / mL.

Kryssresistens mellom rifampicin og rifabutin observeres ofte ved Isolater Av m. tuberculosis og m. Avium complex. Isolater Av m. tuberculosis resistent mot rifampicin er sannsynligvis resistente mot rifabutin. Rifampicin OG rifabutin MIC99 verdier mot 523 isolater Av M. avium kompleks ble bestemt ved bruk av agar fortynningsmetode (Heifets, Leonid B. Og Iseman, Michael D. Bestemmelse av in vitro følsomhet Av Mykobakterier Til Ansamycin. Er. Pastor Respir. Dis. 1985; 132(3):710–711).

Tabell 1 Følsomhet For M. Avium Complex Strains to Rifampin and Rifabutin

Rifabutin IN vitro MIC99 verdier av ≤0,5 µ / mL, bestemt av agar fortynningsmetoden, For m. kansasii, m. gordonae og M. marinum har blitt rapportert den kliniske signifikansen av disse resultatene er imidlertid ukjent.

Dyretoksikologi

leveravvik (økt bilirubin og levervekt) forekom hos mus, rotter og aper ved doser (henholdsvis) 0,5, 1 og 3 ganger den anbefalte humane daglige dosen basert på sammenligninger av kroppsoverflate. Testikkelatrofi forekom i bavianer ved doser 2 ganger anbefalt human dose basert på sammenligninger av kroppsoverflate, og hos rotter ved doser 6 ganger anbefalt human daglig dose basert på sammenligninger av kroppsoverflate.