Lymfocytthandel, Aktivering og Gastrointestinal Imprinting

Naive T-celler migrerer kontinuerlig fra blodbanen til DE induktive stedene I GALT, krysser high-endotelial venules (HEVs) i en multistep ekstravasasjonskaskade som involverer (a) tethering og rulling mediert av sialomucins og selectins (f. eks. l-Selektin uttrykt av naive T-Celler); (b) aktivering, fast adhesjon og transmigrasjon, mediert av kjemokiner, integriner og ig-superfamiliemedlemmer (f.eks. intercellulær celleadhesjonsmolekyl-1 og mukosaladressei celleadhesjonsmolekyl-1 uttrykt av Hev-er henholdsvis interagerende med leukocyttfunksjon antigen-1 og integrin α4β7 uttrykt av naive T-celler); og (c) kjemotaksis mediert av kjemokiner (F. eks. CCL19 og CCL21 produsert av stromale celler og presentert på Luminalflaten Av Hev-er, interaksjon med ccr7 uttrykt av naive t-celler). Lymfocyttene migrerer deretter gjennom vevsparenchyma på jakt etter kognat antigen. Hvis disse antigenene ikke blir funnet, forlater T-cellene lymfoidvevet via efferente lymfatiske midler, som skal føres tilbake til blodet via thoraxkanalen; derfra kan cellene fortsette sin reise til andre sekundære lymfoide organer. Men hvis beslektede antigener oppstår, aktiveres de naive lymfocyttene og er preget med en preferanse til hjem tilbake til vevet der de ble primet av de bosatte DCs, mediert i TILFELLE AV GI-immunsystemet ved oppregulering av α4β7 og CCR9-uttrykk av T-cellene. Således, ved retur til systemisk sirkulasjon via efferente lymfatiske, disse t-cellene fortrinnsvis hjem tilbake til intestinal LP for å utføre sine effektorfunksjoner, denne gangen å få tilgang til vevet via det normale endotelet av postkapillære venuler (Se Fig. 3-1). I en grad kan de også gå inn På PPs og MLNs ved hjelp av α4β7-MAdCAM−1 interaksjoner. Vitamin a-metabolitten, retinsyre (RA), ser ut til å være innblandet i å prege tarmtropisme (høyt nivå α4β7 og CCR9-uttrykk) på aktiverte CD4+ – og CD8 + T-celler. DCs Fra MLNs og PPs uttrykker enzymer som katalyserer produksjonen AV RA fra retinol, og utstyrer dem dermed med molekylære maskiner som kreves for imprinting. CCL25 uttrykt av tynntarmsepitelet og presentert på Overflaten av HEVs er også viktig for å formidle kjemotaksen TIL CCR9 + T-celler inn I LP og mot epitelet. Naive b-celler gjennomgår resirkulering på lignende måte; CXCL13 presentert av HEVs ved siden av eller innenfor lymfoide follikler interagerer imidlertid MED CXCR5 uttrykt av naive B-celler, som i sin tur tiltrekkes mantelsonen AV CXCL13 avsatt på dendriter av follikulære DCs. B-celler gjennomgår priming like utenfor lymfoide follikler ved interaksjoner med beslektede T-celler og Apc, før reentering folliklene og migrerer til germinal sentre. B-cellene kan da forlate folliklene som minne/effektorceller. Under betennelse kan lymfocyttens resirkuleringsruter utvides, og dermed bidra til å forklare de ekstraintestinale manifestasjonene av visse GI-infeksjoner og IBD. I motsetning til den konvensjonelle oppfatningen at naive T-celler migrerer bare til lymfoide vev, og ikke får tilgang til ekstralymfoide steder, viser nyere studier konstitutiv migrasjon av naive CD4+ og CD8 + T-celler inn i tynntarm LP. Imidlertid viser flertallet av cellene i dette rommet en aktivert eller minnefenotype.den polymere ig-reseptoren (pIgR) uttrykkes på den basolaterale overflaten av intestinale epitelceller og medierer endocytose og transcytose Av j–kjedebundet dimerisk Iga eller pentamerisk IgM (Fig . 3-2). Ectodomain av pIgR, betegnet sekretorisk komponent (SC), spaltes ved krysset med membranspenningsområdet og binder kovalent til et av sIgA-molekylene i hver dimer, som gir beskyttelse mot proteolyse; det knytter Seg Til IgM-molekylene på en ikke-kovalent måte, forblir i dynamisk likevekt med fri SC i det lokale mikromiljøet. Det er to potensielle veier for overføring av lokalt produsert Og serumavledet IgG inn i tarmlumen. Den første er passiv, som involverer paracellulær diffusjon Av IgG, mens den andre involverer neonatal Fc-reseptor( FcRn), som er ET MHC klasse I–relatert molekyl som binder Seg Til Fc-domenet Til IgG. FcRn er viktig i neonatal liv som det formidler overføring av kolostral IgG over tarmepitelet. Ekspresjon Av FcRn er nedregulert ved avvenning hos gnagere, men fortsetter i voksen alder hos mannen. Lite er kjent om FcRn-uttrykket i andre arter, selv Om FcRn nylig ble karakterisert hos gris.

FcRn uttrykkes av placentale syncytiotrofoblaster, endotelceller, lunge-og brystepitelceller, nyrepodocytter, hepatocytter, monocytter, makrofager, dendrittiske celler og nøytrofiler. Reseptoren antas å ha en viktig rolle I GI immunovervåking da Den transporterer IgG Fra basolateral til apikal membran av enterocytter, hvor IgG binder bakterielle antigener. IgG-antigenet gjennomgår deretter transcytose tilbake til den basolaterale membranen der det er stimulering av lokale og systemiske immunresponser. FcRn kan således fungere som en immunologisk sensor for aktivitet innenfor lumen i den humane GI-kanalen, men det er ikke kjent om Det er en lignende rolle For fcrn hos hunder og katter. Lignende antistoff skyttelbuss fra basolateral til apikal membran av enterocytter og tilbake har blitt beskrevet for ige i sammenheng med matallergi eller tilstedeværelse av parasitter, men dette innebærer CD23 molekylet.

Mukosal Ig hos hund og katt antas å stamme fra serumtransudasjon (IgG) og lokal produksjon av residente plasmaceller (IgA og IgM, Og IgG i tykktarmen).5,27,28 et canine small intestinal explant culture system har bekreftet At iga er syntetisert av lokale plasmaceller.29 canine serum iga er dimerisk og i stor grad syntetisert AV GI lymfoid vev, 30 men det er mangel på korrelasjon med duodenal sekretorisk IgA, noe som tyder på at måling av serum iga konsentrasjon er et dårlig korrelat AV GI mucosal immunitet.31 på samme måte korrelerer spytt IgA-konsentrasjon også dårlig med duodenal iga-konsentrasjon.31 verdien av måling av fekal iga er kontroversiell, en studie tyder på at den kan gjenspeile mukosal sekretorisk iga-konsentrasjon 32 og en annen konkluderer med at den er av begrenset verdi.33 dette avviket kan delvis dreie seg om reagensene som brukes i IgA-deteksjonssystemet som brukes i enkelte undersøkelser.33 Kvantitativ revers transkriptase (RT) PCR har avslørt tilstedeværelse av mRNA som koder for den α kjeden, pIgR og j kjeden i canine duodenal mucosa, noe som tyder på at hunder benytter en lignende mekanisme Av IgA transcytose som for andre arter, men forskjeller i uttrykk ble ikke funnet når vev fra dyr med og uten kronisk diare ble sammenlignet.34 Fire forskjellige alleliske varianter av hundens IGHA-gen er rapportert, 35, 36, men den funksjonelle betydningen av dette funnet er uklart. Feline IgA har blitt studert som et humant allergen,37,38, men lite er kjent om epiteltranscytose av dette molekylet.