NMDA-Reseptorantagonister

NMDA ER en reseptor for det eksitatoriske nevrotransmitterglutamatet, som frigjøres med skadelige perifere stimuli. Aktivering AV NMDA-reseptorer har vært assosiert med hyperalgesi, nevropatisk smerte og redusert funksjonalitet av opioidreseptorer. Hyperalgesi og nevropatisk smerte er et resultat av økt spinal neuron sensibilisering, noe som fører til økt smertenivå. Den reduserte funksjonen til opioidreseptorer skyldes en reduksjon i opioidreseptorens følsomhet. Denne reduserte følsomheten oversetter igjen til opioidtoleranse, da pasienter vil kreve høyere doser opioider for å oppnå de samme terapeutiske effektene. DERFOR KAN NMDA-antagonister ha en rolle i disse områdene av smertebehandling. DET finnes FLERE NMDA-reseptorantagonister tilgjengelig: ketamin, metadon, memantin, amantadin og dekstrometorfan (Tabell 1). De varierer hver i deres aktivitetsnivå på NMDA-reseptoren. Ketamin er en STERK NMDA-antagonist, mens de andre er svakere NMDA-reseptorblokkere. Alvorlighetsgrad og frekvens av bivirkninger avhenger av affinitet FOR NMDA-reseptoren. Hos voksne er bivirkninger AV NMDA-antagonister hovedsakelig bivirkninger i sentralnervesystemet (CNS), inkludert hallusinasjoner, svimmelhet, tretthet, hodepine, følelse utenfor kroppen, mareritt og sensoriske endringer. Siden ketamin er en STERK NMDA-antagonist, er den mindre tolerabel enn de andre antagonistene på grunn av høyere forekomst av bivirkninger, spesielt hallusinasjoner og en dissosiativ mental tilstand.

Ketamin

Ketamin har vist seg å være gunstig i flere smerteinnstillinger. I en klinisk studie ga tillegg av LAVDOSE iv ketamin til opioider versus opioider alene postoperativt etter større abdominal kirurgi bedre analgesi, mindre sedasjon og redusert behov for morfin eller legeintervensjon for å håndtere smerte. En randomisert, dobbeltblind, crossover, placebokontrollert studie ble også utført for å bekrefte tidligere resultater som antydet at ketamin var effektivt hos kreftpasienter som var resistente mot morfin. Hver av de 10 inkluderte pasientene fikk ketamin i en dose på 0,25 mg/ kg, 0.50 mg/kg, og placebo på 3 separate dager med minst 2 dagers mellomrom i tillegg til morfin. Resultatene viste at ketamin signifikant reduserte smerte ved begge doser sammenlignet med placebo. Pasienter som fikk 0,5 mg/kg hadde en bedre analgetisk effekt enn pasienter som fikk 0,25 mg/kg (P <.05). Signifikante bivirkninger oppstod hos fire pasienter som opplevde hallusinasjoner og to pasienter som opplevde en ubehagelig følelse som de refererte til som » tomt hode.»Pasientene fikk diazepam 1 mg for en vellykket reversering av DISSE CNS-bivirkningene. Pasienter opplevde signifikant døsighet med begge doser ketamin, selv om det var mest uttalt ved dosen 0,5 mg/kg (P <.05).

i en prospektiv, multisenter, ublindet, åpen studie med 39 pasienter, ble «burst» ketamininfusjon vist å ha en signifikant effekt på kreftrelaterte smerter hos pasienter som enten var opioidresistente selv med tillegg av adjuvante analgetika eller intolerante overfor bivirkninger av opioider. Burst ketamin ble definert som en kortvarig (3-5 dagers) subkutan infusjon, som begynte med en startdose på 100 mg/24 timer, og deretter eskalerte til 300 mg/24 timer og 500 mg/24 timer på en trinnvis måte hvis pasientens smerte var vedvarende uten utålelige bivirkninger. Smertelindring ble analysert etter type smerte(somatisk, visceral eller nevropatisk). De pasientene med mer enn en smertetype hadde hver av sine smerter analysert separat. Av 43 smerter behandlet hos 39 pasienter viste 29 (67%) minst 50% reduksjon på verbal rating scale (0 = ingen smerte, 10 = verst mulig smerte) støttet av en signifikant reduksjon i opioidbruk over 24 timer og / eller forbedret mobilitet eller funksjonell status. Tolv pasienter rapporterte CNS-bivirkninger, inkludert følelse av «avstand», hallusinasjoner, døsighet og svimmelhet.

Metadon

Metadon Er en ANNEN NMDA-antagonist som er studert ved opioidresistens og nevropatisk smerte. Det har vist seg å være et godt alternativ å bruke som erstatningsopioid hos pasienter som er dårlig kontrollert eller opplever dosebegrensende bivirkninger mens de er på andre opioider. Hos 80% av kreftpasienter med ukontrollert smerte eller signifikante bivirkninger har metadon vist en reduksjon av smerte og bivirkninger etter bytte fra morfin til metadon.

Metadon har også vist effekt hos pasienter med refraktær nevropatisk smerte. I en dobbeltblind, randomisert, kontrollert, crossover studie utført på 18 pasienter som ikke responderte på tradisjonelle analgetiske regimer for kronisk nevropatisk smerte, viste 10 mg to ganger daglig oral metadon statistisk signifikant smertelindring i maksimal smerteintensitet (P=.013), gjennomsnittlig smerteintensitet (P = .020), og lindring av smerte (P = .015) sammenlignet med placebo. Metadon ved 5 mg to ganger daglig viste også analgetisk forbedring i maksimal smerteintensitet og smertelindring, men den nådde ikke statistisk signifikans. Seks pasienter trakk seg fra studien på grunn av bivirkninger som kvalme, oppkast, svimmelhet, svette og desorientering med alvorlig hodepine. Andre som fullførte studien rapporterte bare å ha milde-tomoderate bivirkninger. gagnon et al gjennomførte en studie av metadon i behandlingen av nevropatisk smerte hos 18 pasienter som enten ikke fikk opioider for smerte eller fikk en daglig dose opioider som ikke var større enn tilsvarende 120 mg oral morfin på grunn av bivirkninger som forhindret ytterligere doseøkning. Metadondoser ble startet mellom 2 mg og 5 mg tre ganger daglig, avhengig av alder, og titrert opp til en stabil dose basert på klinisk respons og bivirkninger. Metadon 2 mg hver 4. til 6. time ble tillatt for gjennombruddssmerter etter behov. Pasientene ble fulgt i median 106 dager (16 til 466 dager). Alle pasientene opplevde en forbedring i sin visuelle analoge skala (VAS; 0-10 cm, hvor 0 = ingen smerte og 10 = verst mulig smerte) smertescore med metadonbehandling. Gjennomsnittlig forbehandling VAS ± standardavvik (SD) var 7.7 ± 1.5 cm og redusert til 1.4 ± 1.7 cm når du er på metadon (P <.0001). Ni av 18 (50%) hadde ingen smerte i det hele tatt mens de var på en stabil dose metadon. Av de 13 pasientene som hadde allodyni som en del av sin nevropatiske smerte, viste 9 (70%) fullstendig oppløsning(ingen klinisk detekterbar allodyni) og 4 (30%) hadde delvis oppløsning (allodyni i < 50% av overflatearealet). Av de 8 pasientene som hadde skytesmerter, rapporterte alle 8 (100%) symptomkontroll på en stabil metadondose. Bivirkninger inkluderte mild døsighet og kvalme som var forbigående, sammen med forstoppelse som ble løst med avføringsmidler. Dessverre er metadon ofte utfordrende å bruke på grunn av den lange og variable halveringstiden på ca. 8 til 59 timer, NØDVENDIG EKG-overvåking for mulig qtc-forlengelse, og mange legemiddelinteraksjoner med ANDRE qtc-forlengende midler, SAMT CYP3A4-og CYP2D6-hemmere. I tillegg er opioidkonvertering vanskelig da metadon øker i potens med økende doser morfin. Det finnes derfor ingen enkelt ratio for equianalgesic dosering mellom morfin og metadon.

Memantin

ANDRE NMDA-reseptorantagonister som memantin, amantadin og dekstrometorfan har vist blandede resultater i nevropatisk smerte. Memantin har en sikker bivirkningsprofil og hurtig innsettende effekt, men i en randomisert, dobbeltblind crossover-studie hvor memantin ble administrert til en gruppe på 19 pasienter med kronisk smerte på grunn av nerveskade etter kirurgi, var det ingen forskjell i smertereduksjon med memantin versus placebo. I tillegg viste en studie med memantin hos pasienter MED HIV-assosiert sensorisk nevropati ikke positive resultater.

Amantadin

Amantadin Er et annet stoff som har vist blandede resultater i kliniske studier. En dobbeltblind, randomisert, placebokontrollert studie ble utført hos 15 kreftpasienter som hadde kirurgisk nevropatisk smerte. I en randomisert rekkefølge fikk pasientene en 200 mg infusjon av amantadin eller placebo 1 uke fra hverandre. Spontan og fremkalt smerte ble målt 48 timer før, under og etter behandling. I gjennomsnitt var det 85% smertereduksjon med amantadin versus 45% med placebo (P = .009) ved slutten av infusjonen. Ved sammenligning av gjennomsnittlig smerteintensitet 48 timer før og etter behandling, hadde amantadin 31% reduksjon i smerte (P = .006), mens placebo viste en ubetydelig smertereduksjon på 6% (P = .40). I motsetning til disse positive resultatene gjennomførte Fukui et al en studie av amantadin hos 19 pasienter som ikke reagerte på konvensjonelle behandlinger for nevropatisk smerte, inkludert antikonvulsiva midler, antidepressiva og nerveblokker. Pasientene ble startet på oral amantadin 100 mg/dag i 1 uke og titrert til 200 mg / dag. Resultatene viste smertereduksjon hos bare 2 (10,5%) av de 19 pasientene. Bivirkninger ble opplevd hos 52,6% av pasientene, inkludert munntørrhet, døsighet, hallusinasjoner, eksitasjon, irritasjon, svimmelhet, dyskinesi og tap av hår.

Dekstrometorfan

vanligvis funnet I OTC hostemedisiner, har dekstrometorfan også blitt vurdert for bruk i nevropatisk smerte. I en placebokontrollert, dobbeltblind, randomisert crossover-studie fikk 15 pasienter med nevropatisk smerte 270 mg dekstrometorfan og placebo i tilfeldig rekkefølge adskilt av en 1-ukers utvaskingsperiode. Resultatene viste en 30% reduksjon i smerte etter en enkelt dekstrometorfandose sammenlignet med placebo. Etter 1,5 timer og 2,5 til 4 timer etter medisinering var det en statistisk signifikant forskjell i smertereduksjon av dekstrometorfan versus placebo (P <.05 og P <.002, henholdsvis). Bivirkninger inkluderte ørhet, døsighet, synsforstyrrelser og hetetokter; ingen var alvorlige.

da dekstrometorfan metaboliseres VIA CYP2D6 til den aktive metabolitten dekstrorfan, ble det også sammenlignet omfattende versus fattige metaboliserere. Pasienter som var omfattende metaboliserere av dekstrometorfan, opplevde bedre analgesi enn dårlige metaboliserere. Det ble konkludert med at dekstrometorfan har potensial i behandlingen av nevropatisk smerte, men mer omfattende studier er nødvendig for å validere bruken.