har denne pasienten ochronosis?

Alkaptonurisk ochronose Er den systemiske manifestasjonen av akkumulert homogentisinsyre på grunn av en sjelden autosomal recessiv lidelse som involverer metabolismen av fenylalanin og tyrosin til fumarat og acetoacetat. Defekten er et tap av funksjonsmutasjon kartlagt til kromosom 3q2, noe som resulterer i mangel på enzymet homogentisat 1,2-dioksygenase.

dette fører til unormal akkumulering av intermediær homogentisinsyre i kroppen og økt urinutskillelse av dette produktet. Leddgikt forbundet med denne tilstanden kalles ochronosis på grunn av den mørke fargen på pigmentet som er avsatt i brusk som ligner vegetabilsk okra.

Innledende symptomer

Innledende symptomer, som kan oppstå så tidlig som barndom, inkluderer karakteristisk svart misfarging av urin på grunn av homogentisinsyreoksydasjon som oppstår etter at urinen har stått.Systemiske komplikasjoner er ofte tydelige i tredje til fjerde tiår av livet, på grunn av selektiv okron pigmentavsetning i bindevev. Vevstyper som ofte er involvert forårsaker revmatologisk sykdom inkluderer hyaline cartilege, sener, leddbånd og muskler.

Ryggsmerter

Ryggsmerter er ofte det første tegn på systemisk involvering. Det er ofte beskrevet som en kjedelig, vond smerte med stivhet. Det kan oppstå så tidlig som i alderen 20-30. Plutselig, alvorlig skarp smerte kan også være det første symptomet, men mye mindre hyppig, som oppstår fra en ruptured nucleus pulposus.

Stilling kan påvirkes av avsetning på grunn av thoraxkypose. Tap av lumbale lordose, redusert spinal mobilitet og tap av total høyde kan forekomme. Cervical ryggrad og pubic symphysis ledd kan også bli påvirket. Sacroiliac og apophyseal ledd påvirkes ikke.

Schobers test er ofte positiv reflekterende tap av lumbale mobilitet. Vesentlig morgenstivhet er ikke en del av presentasjonen. Brystutvidelse og respiratorisk funksjon kan bli svekket. Osteoporose og osteopeni er ofte funnet i denne befolkningen, så vel som brudd.

Okron artropati

Okron artropati er en manifestasjon av langvarig alkaptonuri. Nettsteder av perifer leddgikt følger ryggsmerter, og inkluderer primært store ledd, som ofte sparer de små leddene. Innledende artrittiske symptomer inkluderer smerte, stivhet og begrenset bevegelsesområde, favoriserer en bøyd stilling. Symptomene kan være akutte, med felles effusjoner og synovitt eller lumsk, med smerte på vektbærende.Fysisk eksamen funn inkluderer crepitance, tap av utvalg av bevegelse, synovitt, og felles linje ømhet. Med minimal provokasjon kan felles og bursal effusjoner, samt ligament tårer forekomme.

kalsiumpyrofosfatavsetningssykdom

Kalsiumpyrofosfatavsetningssykdom eksisterer ofte sammen med okron artritt.

Andre steder med pigmentavsetning

Vanlige ikke-artikulære deponeringssteder inkluderer: hyalinbrusk i luftveiene (inkludert nasal, larynx, trakeal og bronkial), endokardium i hjertet, hjerteventiler (base og anuli av aorta-og mitralventiler), vegger av arterier, sclera og hud.

Urogenitalobstruksjon kan oppstå fra ochronotic calculi i nyrene og prostata calculi kan utvikle seg. Tidlige visuelle tegn på sykdom inkluderer mørk pigmentering av øret pinna, helix, antihelix, concha og nasal ala samt gråbrun sclera misfarging.

Differensialdiagnoser

Differensialdiagnoser inkluderer:

• Ekstrinsisk ochronose, En ikke-arvelig sykdomsprosess på grunn av medisiner, oftest med hydroksykinon, og produkter som inneholder resorcinol, fenol kvikksølv og pikrinsyre.

• Artrose som kan ha lignende fysiske eksamensfunn, symptomer og radiografiske endringer.

• Reumatoid artritt under akutte presentasjoner, selv om små ledd ofte ikke påvirkes.

• Kalsiumpyrofosfatavsetningssykdom og annen krystallinsk sykdom kan etterligne ochronose med periodiske eksacerbasjoner.

• andre sekundære årsaker til slitasjegikt som hemokromatose.Ankyloserende spondylitt presenterer på samme måte med tap av spinal mobilitet, skade på ryggraden og store ledd, men ochronosis skiller seg ved å spare sacroiliac joint.

Imaging vil hjelpe i differensieringen.

Hvilke tester skal utføres?

Klinisk diagnose er foreslått av funn av tidlig degenerativ leddgikt, unormal pigmentering av huden som ofte involverer øret og urinen som blir svart på stående.

det første trinnet i diagnosen er å evaluere urin homogentisinsyre utskillelse (normal <0,01 mmol/mmol kreatinin). Dette kan først identifiseres ved urin organisk syreanalyse, ved å tilsette natriumhydroksid til en urinprøve for å lette oksidasjon. Diagnosen kan bekreftes ved hjelp av massespektrometri og / eller gasskromatografi for forhøyelse av homogentisinsyre > 100x normalt i urin. Måling og kvantifisering av homogentisinsyre i plasma (uoppdagelig hos normale personer), er et annet alternativ, men teststandarder er ikke etablert.Genetisk evaluering inkluderer testing FOR HGO-mutasjonen (på kromosom 3q) utført ved polymerasekjedereaksjonsteknikk. GenBank tiltredelse nummer FOR HGO komplementære DNA ER AF045167 og protein sekvens ER AA02698.

Bildebehandling

med fremgangen og frekvensen AV MR, CT og ultralyd er det identifisert tidligere presentasjoner og økt mangfold av involvering. MR anbefales for tidlig sykdom mistenkelig for tendonopati, ligamentale tårer og muskel involvering.

Spinal sykdom

Spinal radiografi er gullstandarden for evaluering for rygg involvering. Forkalkning av flere intervertebrale disker er kjennetegnet i ochronosis. Sykdommen påvirker ofte lumbale ryggraden i utgangspunktet. Den tidligste funksjonen sett er vakuumdiskfenomener med innsnevring av intervertebralskiveplassen. Senere endringer inkluderer ossifikasjon av disken, osteofytose, tap av diskhøyde med eventuell sammenbrudd og fusjon av tilstøtende ryggvirvler. Forkalkning av intervertebralskiven kan bidra til å skille dette fra andre former for ryggsykdom.

Endringer sett i ankyloserende spondylose som forkalkning av intervertebrale ledbånd, syndesmofytter, erosjoner og sacroiliitt forekommer ikke.

MR i ryggraden kan avsløre flere nivåer av disk prolaps og et jevnt fremtredende lavt signal På T2 vektet bildebehandling i samsvar med generalisert disk uttørking.

Perifer leddsykdom

Røntgenbilder er det første trinnet i evaluering av perifer artritt. Funnene ligner ofte slitasjegikt. Funnene inkluderer felles plass innsnevring og subchondral sklerose. Spesielt er osteofytter mindre vanlig sett, og dette bidrar til å skille mellom slitasjegikt. Fulltykkelse erosjoner av leddbrusk til subchondral bein kan forekomme i avanserte tilfeller. Involvering av skuldre og hofter er mer alvorlig, med osteochondral organer sett.

sykdommen sparer ofte de små leddene radiografisk, og skiller dette fra revmatoid artritt. Tendinous forkalkning og ossifikasjon kan forekomme.

bone health

Bone densitometry anbefales og spesiell oppmerksomhet bør bemerkes at lumbar forkalkning vil feilaktig heve bein mineral tetthet. Det kan være gunstig å fokusere på tetthet i hoften i stedet eller å be om ekstra bein densitometri av en ekstremitet, for eksempel håndleddet.

organ manifestasjoner

Ekkokardiogram OG hjerte CT / MR karakteriserer ytterligere ventildefekter og koronar forkalkning. Ultralyd brukes til å evaluere renal calculi og prostata forkalkninger.

Biopsi

Biopsi er ikke nødvendig for diagnose. I atypiske tilfeller inkluderer artroskopiske funn i samsvar med diagnosen generalisert synovial hypertrofi, brun-svart misfarging av leddbrusk og menisk, og generalisert bruskdegenerasjon. Prøver skal sendes for histologisk undersøkelse.

hvordan skal pasienter med ochronose håndteres?

Ikke-farmakoterapeutisk styring

Styring av okron artropati ligner den med slitasjegikt med sikte på å redusere smerte, opprettholde mobilitet og minimere funksjonshemning. Begynn med ikke-farmakologiske inngrep som reduserer stresset på de berørte leddene. Dette krever ofte fysisk, yrkesmessig og ernæringsmessig terapi. For tiltak for å forbedre kroppsmekanikken anbefales vekttap og unngåelse av langvarig belastning av den berørte ledd.

Ortopedisk intervensjon er vanlig, inkludert artroskopi for løs kroppsfjerning og proteser. Både indikert for avanserte symptomer og ofte flere felles erstatninger vil være nødvendig. Både sementerte og sementfrie implantater brukes. Sene brudd kan repareres.

Farmakoterapeutisk behandling

Farmakologiske intervensjoner inkluderer analgetika og NSAIDS. Det er for tiden ingen medisiner som endrer sykdomsprogresjonen.

Osteoporose og osteopeni er mer utbredt i ochronosis sammenlignet med den generelle befolkningen og bør vurderes ofte. Studier har vist at denne befolkningen har høyere nivåer av beinomsetning. Behandling med bisfosfonater i begrensede studier har ikke vist seg å være effektiv. Evaluering og behandling av sekundære årsaker bør utføres når det er aktuelt.

Behandling for å redusere produksjonen av homogentisinsyre er begrenset. Nitisinon, en hemmer av 4-Hydroksyfenylpyruvsyre dioksygenase, enzymet som omdanner 4-Hydroksyfenylpyruvsyre til homogentisinsyre, er vist å redusere utskillelsen av homogentisinsyre i urinen betydelig. Studier som bekrefter effekt i ochronosis har ikke vært positive da bivirkningene har utelukket bruken. Ytterligere evaluering er nødvendig med hensyn til langvarig dosering, effekt og bivirkninger, inkludert okulær, dermatologisk og nevrologisk.Kosttilskudd restriksjoner inkludert lav protein, fenylalanin og tyrosin har blitt studert, men ingen har vist seg gunstig i å redusere homogentisic syre produksjon.

hva skjer med pasienter med ochronose?

Epidemiologi og patofysiologi

forekomsten av alkaptonuri er rapportert å være like vanlig som 1: 250.000 til 1:1.000.000 mennesker, mer vanlig i områder med høy slektskap. Tilstanden påvirker menn og kvinner likt. Forventet levealder er normal, men sykelighet er signifikant. Den har en autosomal recessiv arv mønster kartlagt til kromosom 3q2. DET er et stort spekter AV HGO mutasjoner identifisert som fører til sykdomsutvikling. Over 40 mutasjoner har blitt funnet som involverer 106 av 114 alleler på dette genet.

Endringer i tyrosindegraderingsveien, som i siste instans inkluderer omdannelse av fenylalanin til succinylaceton, med det tredje mellomproduktet homogentisinsyre (metabolisert av nyre og lever), er ansvarlig for okronose. De genetiske mutasjonene som er beskrevet ovenfor kan resultere i tap av funksjonsmutasjon med mangel på homogentisat 1,2 dioksygenase som stopper nedbrytningsveien, noe som fører til unormalt forhøyet homogentisinsyre i kroppen.

Teorier om patofysiologi

det har ikke blitt klarlagt av hvilken eksakt mekanisme homogentisinsyrehøyden fører til pigmentdannelse, vevsavsetning og den påfølgende sykdommen ochronose. Teorier om patofysiologi av felles sykdom inkluderer:Homogentisinsyre Er en kjemisk irriterende eller at Den kan endre struktur og biokjemisk signalering.

Homogentisinsyre oksyderes til biproduktet benzoquinonacetat via homogentisinsyre polyfenoloksidase. Benzoquinonacetat kan danne bindinger til bindevev som endrer kryssbindingen, og dermed skape vevskader.

Oksidasjon av homogentisinsyre fører til dannelse av frie radikaler som kan fremkalle betennelse.

Redusert aktivitet av lysylhydroksylase, et bruskenzym som er nødvendig for kryssbinding, er observert, men dets rolle og mekanisme er ikke kjent.

I Tillegg er det kjent at akkumulering av homogentisinsyre er omvendt relatert til nyrefunksjon, og dette er en forverrende faktor.

Avsetning av pigment

Avsetning av pigment i vev forårsaker artropati, primært på de store leddene, inkludert knær, hofter og skulder. De små leddene i berørte individer har patologisk bevis på pigmentavsetning, men klinisk involvering i hender, håndledd eller føtter er mindre vanlig. Som avsetning oppstår ved leddbrusk, blir den svak, sprø og kan bryte, fragment eller brudd.

disse brikkene kan deretter legge inn i synovium som egger en uspesifikk inflammatorisk synovitt preget av kronisk betennelse, degenerasjon og slitasjegikt. «Shards» er ofte synlige på synoviale prøver og massiv avsetning resulterer i svart hypertrofisk synovium. Leddbrusk på synovial leddene inkludert hofte og kne kan bli svart og ekstremt sprø. Sener og muskler vil tykne, rive og brudd på grunn av ochronotic pigment både avsatt i vev og på tilstøtende strukturer.

Mikroskopisk er det diagnostiske trekk ved ochronose i synoviumet tilstedeværelsen av» skjær » av ochronotisk brusk. Under elektronmikroskopi, har dette brusk membran bundet granulater av elektron tett ochronotic pigment i synovial foring celler og makrofager. Ytterligere funn inkluderer fibrillering på leddflaten etter pigmentavsetning.

Pigment har en affinitet for fibrillære kollagener som er omgitt av mukopolysakkarider, som sett i hyalinbrusk i leddene. Pigment innskudd også i områder av degenerert bindevev. Lymfocytiske infiltrater, synovial kondrometaplasi, hyperplasi av synoviale liningceller og synoviale polypper kan ses.

Rygg-og beinskade

ryggraden er et vanlig sted for avsetning som forårsaker spondyloarthropati. Mellomvirvelskiver vil akkumulere pigment og dette vil svekke den omkringliggende brusk åpner for disk herniation. Ringrommet fibrose og nucleus pulposus blir ochronotic og nucleus pulposus kan ossify, eller brudd. Vertebral osteofytdannelse er vanlig. De intervertebrale diskene vil degenerere og ankylose av tilstøtende vertebrale legemer kan forekomme. Tap av diskhøyde er vanlig.

benmetabolismen endres ved ochronose og akselerert bentap ses. Urinutskillelse Av n-telopeptider av type 1 kollagen, en biomarkør for resorpsjon, blir ofte forhøyet. I tillegg kan polymeren dannet fra oksidert homogentisinsyre bidra til skade på benmatriks, osteocytt-levedyktighet og kollagenkrossing.

Andre signifikante problemer

hjerteinnblanding oppstår ofte senere, over 50 år, med aorta – og mitralventilavsetninger, noe som forårsaker aortastenose og koronararterie forkalkninger. Hud manifestasjoner forekommer både i dermis og svettekjertler. Det vanligste stedet for misfarging er øret pinnae. Globalt blir huden grå til skiferblå i fargen, ofte mer fremtredende i soleksponerte områder og i regioner der svettekjertler er til stede. Okulære komplikasjoner inkluderer pigmentavsetning i ytre strukturer i øyet, inkludert sclera, hornhinnen, konjunktiva, tarsalplater og øyelokk. Dette fører ikke til betydelig synshemming.

Genitourinary tract kan påvirkes med renal calculi, mindre hyppige er urinblære calculi. Prostata deponering skjer med steindannelse.

langsiktig funksjonshemming fra ochronosis skyldes primært hjerte-og artrittisk etiologi.

Farmakologiske hensyn

Fremtidig forskning er nødvendig i genetisk terapi eller eksogen terapi for å erstatte det manglende enzymet, homogentsyreoksidase.

hvordan bruke team care?

Spesialkonsultasjoner

Spesialkonsultasjoner kan omfatte: ortopedisk kirurgi for leddproteser, nevrokirurgi for disksykdom og mulig fusjon, kardiologi, genetikk og genetisk rådgivning, urologi og oftalmologi

Terapeuter

Fysisk og ergoterapi for styrking, balanse og aktiviteter i dagliglivsstøtte.

finnes det retningslinjer for klinisk praksis for å informere beslutningstaking?

Nei.

hva er bevisene?

Bayindir, P, Ovali, GY, Pabuscu, Y, Temiz, C, Duruoz, T. «Radiologiske Egenskaper Av Lumbale Ryggrad I Ochronose I Sent Stadier». Clin Rheumatol. vol. 25. 2006. s. 588-590. (En saksrapport som undersøker sen lumbale ryggradsfunn på XRAY CT og MR hos pasienter med ochronose.)

Phornphutkul, C, Introne, WJ, Perry, MB, Bernardinini, I, Murphey, MD, Fitzpatrick, DL. «Naturhistorie av alkaptonuri». N Engl J Med. vol. 347. s.2111-21. (Studie av 58 pasienter med alkaptonuri evaluere organ og felles engasjement, symptomer og behandling. I tillegg vurderer tyrosin degraderingsveien og genetisk grunnlag for sykdom.)

Zatkova, A, Chmelikova, A, Polakova, H, Ferakova, E, Kadasi, L. «Hurtige deteksjonsmetoder for fem HGO-genmutasjoner som forårsaker alkaptonuri». Clin Genet. vol. 63. s. 145-9. (En gjennomgang av genetiske testmetoder og mutasjoner i en høy prevalenspopulasjon.)

Aliberti, G, Pulignano, I, Schiappoli, A, Minisola, S, Romagoli, E, Proietta, M. «Benmetabolisme hos ochronotiske pasienter». J Int Med. vol. 254. s.296-300.

Aliberti, G, Pulignano, I, Pisani, D, Mars, RM, Del Porto, F, Proietta, M. «Bisfosfonatbehandling hos ochronotiske osteoporotiske pasienter». Clin Rheumatol. vol. 26. 2007. s. 729-735. (Begge undersøker patofysiologien og barrierer for bisfosfonatbehandling i denne populasjonen.)

Keller, J, Macaulay, W, Nercessian, O, Jaffi, I. «Nye utviklinger i ochronosis: gjennomgang av litteraturen». Rheumatol Int. vol. 25. 2005. s.81-85. (En grundig gjennomgang av genetikk, patofysiologi og behandlingsmuligheter.)

Gaines, J. «Patologi Av Alkaptonurisk Ochronose». Hum Pathol. vol. 20. 1989. s. 40-6. (En oversikt over patologiske funn av alle organer systemer berørt av ochronosis basert på seks tilfeller.)

Jenkins, J. «Medfødte Feil I Metabolisme som påvirker bindevev». Reumatologi Hemmeligheter. 2002. s. 401-409. (En kortfattet gjennomgang av artikulære manifestasjoner av ochronose.)

Suwannarat, P, O ‘ Brien, K, Perry, MB, Sebring, N, Bernardini, I, Kaiser-Kupfer, MI. «Bruk av nitisinon hos pasienter med alkaptonuri». Klinisk og Eksperimentell metabolisme. vol. 54. s.719-728. (En liten åpen studie som evaluerte sikkerhet og effekt av nitisinon over en 3-4 måneders periode. Det kan brukes som grunnlag for fremtidige studier, da det viste forbedring i URIN HGA nivåer og få bivirkninger.)

O ‘ Brien, WM. «Biokjemiske, patologiske og kliniske aspekter av alkaptonuri, ochronosis og ochronotic artropati». Am J Med.. vol. 34. 1963. s.813-9. (En av de banebrytende papirene på ochronosis, sammenligne 163 tilfeller for felles involvering, symptomstart, fysisk eksamen og røntgenfunn.)

Schumacher, RH, Holdsworth, DE. «Ochronotic Artropati. I. Kliniske Studier». Seminarer I Leddgikt og Revmatisme. vol. vol. 6. 1977. s. 207-245. (Et seminal papir som vurderer symptomene og patologien til syv tilfeller.)