Om Oksazolidinoner
Oversikt
oksazolidinonklassen av antibiotika er et relativt nylig tillegg til den antimikrobielle verden og har vist seg å være spesielt nyttig ved behandling av infeksjoner forårsaket Av Gram-positive bakterier. Den ganske unike virkemåten til oksazolidoner gir dem utmerket aktivitet mot Gram-positive patogener, inkludert Staphylococcus aureus, Enterococcus spp og Streptococcus pneumoniae – som alle har vist alarmerende mengder antibakteriell resistens i kliniske omgivelser. Oksazolidinoner har også vist beskjeden antibakteriell aktivitet mot Gram-negative bakterier samt mykobakterier.
Struktur
Oksazolidinonforbindelser kan identifiseres av 2-oksazolidon i strukturen. Klassen av antibiotika inneholder vanligvis 2-oksazolidon med en 4-substituert fenylring i 3-posisjonen:

Historie
Antibakterielle oksazolidinonforbindelser ble først rapportert på 1980-tallet Av DuPont og referert til Som DuP 105 og dup 721. Problemer med toksisitet i menneskelige kliniske studier fikk dem til å falle ut av favør. Klassen ble revidert år senere og undersøkt for høyere effekt og sikkerhet, noe som førte til oppdagelsen av to lovende kandidater, eperezolid og linezolid. Deres første tester var nesten identiske i bioaktivitet og toksisitet, så begge ble satt i klinisk testing. Linezolid hadde en mindre fordel som gjorde det mulig å gå videre før eperezolid: eperezolid måtte administreres tre ganger daglig, og linezolid måtte bare administreres to ganger daglig. Linezolid ble den første oksazolidinon godkjent AV FDA. det lovende omdømmet til oksazolidinoner er basert på deres testede og effektive aktivitet mot Multiresistente Gram-positive bakterier. Svært effektiv aktivitet mot meticillinresistent Staphylococcus aureus (MRSA), meticillinresistent staphylococcus epidermidis (MRSE), vancomycin-intermediær s. aureus (VISA), vancomycin-resistent s. aureus (VRSA) og vancomycin-resistent Enterococcus (VRE) er rapportert. Oksazolidinoner har utmerket aktivitet mot Mycobacterium tuberculosis (TB) med MIC90 av linezolid i kliniske isolater Av m. tuberculosis være så lav som 0,5 µ/ml. Følsomhet for oksazolidinoner strekker seg til andre mykobakterier med rask vekst, inkludert m. fortuitum third biovariant complex, m. mucogenicum og m. Smegmatis-gruppen.Andre bioaktivitet av interesse inkluderer aktivitet mot Gram-negative patogener Clostridium difficile (C. diff), Bordetella pertussis (Pertussis eller kikhoste) Og Legionella spp, som forårsaker Legionærsykdom. ,.

Bakteriedrepende aktivitet
generelt har oksazolidinoner blitt funnet å være bakteriostatisk, viser aktivitet som stopper bakteriell replikasjon uten direkte resulterer i bakteriell død (bakteriedrepende). Imidlertid har oksazolidinoner i noen tilfeller vist seg å være bakteriedrepende avhengig av bakterieart. Linezolid er generelt bakteriostatisk mot stafylokokker og enterokokker, men bakteriedrepende mot streptokokker som s. pneumoniae. oksazolidinonene er en klasse av bakterielle proteinsyntesehemmere, men deres unikhet ligger i hvor tidlig i prosessen de begynner å hemme syntese. Mens tetracykliner blokkerer aminoacyltrna-oppføring og makrolider forårsaker for tidlig avslutning, forhindrer oksazolidinoner montering av ribosomet. Linezolid og eperezolid hemmer initieringen av ribosomal proteinsyntese ved å binde SEG TIL 50s-underenheten, og blokkerer dannelsen AV 70s-initieringskomplekset. Denne unike virkningsmekanismen reduserer muligheten for at målbakterier vil utvikle kryssresistens mot andre, lignende antimikrobielle stoffer.
Nåværende Oxazolidinones
Linezolid
Linezolid har sett utrolig suksess. Farmasøytisk salg av merkenavn Zyvox har vært over $1 milliard per år flere år på rad. Dens brede antibiotiske spektrum som er i stand til å målrette multi-resistente patogener er grunnlaget for dens popularitet, spesielt med nosokomiale antimikrobielle motstander på vei oppover. Videre var det DEN ENESTE FDA godkjente oksazolidinon på det farmasøytiske markedet i 14 år. Den har en utmerket adsorpsjonshastighet, med gjennomsnittlig biotilgjengelighet på 100%. Det har svært lite toksisitet og få bivirkninger ved kortvarig behandling.
Tedizolid
Tedizolid er den andre oksazolidinon å komme på markedet, med enda mer styrke mot stafylokokker, streptokokker og enterokokker enn forgjengeren Linezolid. Det beholder mer styrke enn linezolid mot resistente stammer, og utvalg av legemiddelresistente mutasjoner var lavere. Den medisinske verden er veldig lettet over å ha en annen oksazolidinon for å bekjempe multiresistente bakterielle infeksjoner, da nye antimikrobielle stoffer alltid er velkomne i våpenløpet mot patogen motstand. Mens mange potensielle nye medlemmer av den antibakterielle oxazolidinon-stofffamilien har blitt vurdert i løpet av de siste to tiårene, ble mange avsluttet fordi enten aktiviteten ikke var innenfor det ønskede terapeutiske området, de hadde lav oppløselighet eller de var ikke signifikant forskjellig fra den tilgjengelige linezolid. Andre rett og slett ikke oppfyller de riktige sikkerhetsstandarder. Linezolid bruk har vært begrenset fra lengre behandlinger som Behandling Av Tuberkulose (TB) på grunn av toksisitet som begrenser bruken til bare noen få uker. Langvarig bruk av linezolid kan forårsake myelotoksisitet, cytopeni, nevropatier, laktacidose og rabdomyolyse. Fokus på screening av oksazolidinoner for økt sikkerhet er en stor del av forskningen på nye tillegg til denne antibiotikafamilien. MRX-I ER en roman oxazolidinone utviklet Av MicuRx Pharmaceuticals Inc. spesielt med demping av myelotoksisitet og monoaminoksidasehemming i tankene. Det har sett suksess i kliniske studier uten bivirkninger. MRX-I har sett utmerket antibakteriell og anti-mykobakteriell aktivitet, selv overgår Linezolid i sin aktivitet mot MRSA.
T145
T145 er en roman oxazolidinone utviklet på hælene av linezolid. Det samsvarer med linezolids styrke in vitro, men minimerer utvalg av stoffresistente mutanter. Jo færre stoffresistente mutanter, desto lengre vil et stoff forbli effektivt og nyttig for helsevesenet.
AZD5847
AZD5847 forbedrer in vitro anti-tuberkulose aktivitet av linezolid, både intracellulært og ekstracellulært. Denne økte styrken kan forkorte behandlingstiden. Videre har den additive effekter med dagens TB-behandlinger, og setter den opp for kombinasjonsterapi som vanligvis brukes til behandling AV TB. TOKU-E News vil fortsette å legge ut ny forskning på nye oksazolidinoner og andre antibiotika.
Kilder:
Shaw, K. J., & Barbachyn, Mr. (2011). Oxazolidinones: Fortid, nåtid og fremtid. Annals of the New York Academy of Sciences, 1241(1), 48-70 doi.org/10.1111/j.1749-6632.2011.06330.x
Tsuji, B. T., Pharm D, Kaatz, G. W., MD, & Rybak, M. J., Pharm D. (2014). Linezolid and Other Oxazolidinones. Retrieved from http://www.antimicrobe.org/d13.asp
Diekema, D. J., & Jones, R. N. (2001). Oxazolidinone antibiotics. The Lancet, 358(9297), 1975-1982. doi.org/10.1016/s0140-6736(01)06964-1
Pankey, G. A., & Sabath, L. D. (2004). Klinisk Relevans Av Bakteriostatiske versus Bakteriedrepende Virkningsmekanismer Ved Behandling Av Gram-Positive Bakterieinfeksjoner. Kliniske Smittsomme Sykdommer, 38 (6), 864-870. doi.org/10.1086/381972
Locke, J. B., Zurenko, G. E., Shaw, K. J.,& Bartizal, K. (2013). Tedizolid Til Behandling Av Humane Infeksjoner: Karakteristika In Vitro. Kliniske Smittsomme Sykdommer, 58 (Suppl 1). doi: 10.1093 / cid / cit616 Hoagland, Dt, Liu, J., Lee, Rb, & Lee, Re (2016). Nye midler for behandling Av stoffresistent Mycobacterium tuberculosis. Avansert Medisin Levering Vurderinger, 102, 55-72. doi.org/10.1016/j.addr.2016.04.026 MicuRX Rapporterer Positive Topplinjeresultater I Fase 2 Klinisk Studie For Ny Antibiotika MRX-I I Kompliserte Hud-Og Bløtvevsinfeksjoner. (2015, 31. August). Hentet fra http://www.prnewswire.com/
Gordeev, Mf, & Yuan, Zy (2014). Nytt Potent Antibakterielt Oksazolidinon (MRX-I) med Forbedret Sikkerhetsprofil. Tidsskrift For Medisinsk Kjemi, 57 (11), 4487-4497. doi.org/10.1021/jm401931e
Kaushik, A., Heuer, A. M., Bell, D. T., Culhane, J. C., Ebner, D. C., Parrish, N., . . . Lamichhane, G. (2016). An evolved oxazolidinone with selective potency against Mycobacterium tuberculosis and gram positive bacteria. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 26(15), 3572-3576. doi.org/10.1016/j.bmcl.2016.06.019
Balasubramanian, V., Solapure, S., Iyer, H., Ghosh, A., Sharma, S., Kaur, P., … Sambandamurthy, V. K. (2014). Bactericidal Activity and Mechanism of Action of AZD5847, a Novel Oxazolidinone for Treatment of Tuberculosis. Antimikrobielle Midler og Kjemoterapi, 58 (1), 495-502. doi.org/10.1128/AAC.01903-13