TEKST

et talltegn (#) brukes med denne oppføringen på grunn av bevis for at rislende muskel sykdom-2 (RMD2) er forårsaket av heterozygot mutasjon i genet koding caveolin-3 (CAV3; 601253) på kromosom 3p25.

Arvelig rippling muskelsykdom er en autosomal dominant lidelse preget av mekanisk utløste sammentrekninger av skjelettmuskulatur. I rippling muskelsykdom fører mekanisk stimulering til elektrisk stille muskelkontraksjoner som sprer seg til nabofibre som forårsaker synlige krusninger for å bevege seg over muskelen. RMD er vanligvis arvet som en autosomal dominant egenskap, men autosomal recessiv arv har også blitt rapportert (Kubisch et al., 2005).

Genetisk Heterogenitet Av Rislende Muskelsykdom

Et annet sted FOR RMD, betegnet RMD1 (600332), kart til kromosom 1q41.

noen tilfeller av rippling muskel sykdom-2 ble tidligere klassifisert som en form for lem-belte muskeldystrofi (type 1C; LGMD1C). Straub et al. (2018), på vegne AV lgmd workshop study group, omklassifisert LGMD1C SOM RMD2.

Torbergsen (1975) beskrev myotoni med muskelhypertrofi og hyperirritabilitet i 3 generasjoner (med hann-til-hann-overføring) og hevdet at lidelsen var forskjellig Fra Thomsen myotonia congenita (160800). I de mest alvorlig berørte personene ble det sett uvanlige rullende muskelkontraksjoner. Det var ikke klart at Torbergsen (1975) hadde vist en klar forskjell fra Thomsens sykdom. Imidlertid Stephan et al. (1994) beskrev en ny 44-medlem stamtavle som segregerte en lignende lidelse som en autosomal dominant egenskap. Pasientene opplevde muskelkramper, smerte og stivhet, spesielt med trening. Balling av muskler oppstod etter perkusjon, og en karakteristisk lateral rullende bevegelse av muskel oppstod etter sammentrekning etterfulgt av strekking. Elektromyografi viste at mekanisk stimulering provoserte elektrisk stille sammentrekninger.

Minetti et al. (1998) beskrev 8 pasienter fra 2 forskjellige familier med hva de klassifisert som en form for autosomal dominant lem-belte muskeldystrofi (LGMD1C) som var assosiert med en alvorlig mangel på caveolin-3 i muskelfibre (opptil 95% reduksjon). I begge familier var de første motoriske milepælene normale og sykdomsutbruddet var rundt 5 år. Alle hadde kalvhypertrofi og mild til moderat proksimal muskel svakhet, og hver voksen pasient viste et positivt Gowers tegn. To pasienter i 1 familie hadde flere episoder av muskelkramper etter fysisk innsats. Serumkreatinkinasenivåer var forhøyede 4 til 25 ganger. Rutinemessige histologiske og histokjemiske studier av muskelbiopsier viste bare uspesifikke myopatiske endringer av moderat alvorlighetsgrad.

Herrmann et al. (2000) rapporterte en 4 år gammel jente med myalgi i nedre lemmer og muskelkramper og forhøyet serumkreatinkinase. Skjelettmuskelbiopsi viste dystrofiske forandringer og nær fullstendig tap av caveolin – 3-uttrykk.

Vorgerd et al. (2001) rapporterte en pasient med sporadisk RMD som hadde en mutasjon I CAV3-genet (R26Q; 601253.0007). Muskelbiopsi av pasienten viste redusert sarkolemmal caveolin-3 med punktert cytosolisk farging, konsistent med intracellulær retensjon av et ustabilt protein. Neuronal nitrogenoksydsyntase (nNOS) uttrykk var normalt. Vorgerd et al. (2001) antydet at økt induksjon av nNOS, forårsaket av mangel på hemming av normal caveolin, kan bidra til muskel hyperexcitability I RMD.

Figarella-Branger et al. (2003) rapporterte en 71 år gammel kvinne MED CAV3 R26Q-mutasjonen som hadde mild proksimal muskel svakhet, scapular winging, liten kalv hypertrofi og et positivt Gowers tegn. Muskelbiopsi viste fibre av forskjellige størrelser, sentralt beliggende kjerner, sporadisk nekrotiske og regenerative fibre, redusert dysferlin immunoreaktivitet og nær fravær av caveolin-3. Selv om dette var en sen presentasjon, kunne forfatterne ikke utelukke en veldig langsom, men myopatisk utvikling av en antatt hyperkemi i barndom. Figarella-Branger et al. (2003) foreslo at denne pasienten hadde en lembelte muskeldystrofi. De understreket de heterogene kliniske fenotypene som hadde blitt rapportert i forbindelse med DENNE CAV3-mutasjonen.

Kubisch et al. (2005) rapporterte 2 tyske sibs som hadde BARNDOMSUTBRUDD AV RMD i alderen 7 og 13. Begge pasientene rapporterte nattlig myalgi i bena, viste perkusjonsinduserte raske muskelsammentrekninger og hadde forhøyet serumkreatinkinase. De hadde heller ikke hjertestans. Genetisk analyse identifiserte en homozygot mutasjon I CAV3-genet (601253.0010), som indikerer autosomal recessiv arv. De upåvirkede foreldrene var begge heterozygote for mutasjonen. Selv om foreldrene ikke var kjent for å være consanguineous, de begge stammer fra en liten landsby i sør-Tyskland.

Madrid et al. (2005) rapporterte en far en sønn MED RMD bekreftet av genetisk analyse (601253.0015). Uvanlige kliniske trekk hos begge disse pasientene inkluderte medfødt pes equinus deformitet og tidlig tågang, som forsvant etter ortopedisk kirurgisk korreksjon. I tillegg hadde faren ikke-progressiv mild proksimal muskel svakhet, og sønnen demonstrerte perkusjonsinducerte raske sammentrekninger av thenar muskler uten åpen rippling av andre muskler. Muskelbiopsi fra faren viste sparsomme atrofiske myofibre, noen hypertrofierte fibre, sporadiske splittede fibre, økt sentral myonuklei og fravær av caveolin-3 immunostholdende. Elektronmikroskopi viste sarkolemmale papillære fremspring dekket med basal lamina og spredning Av T-tubuli i splitte fibre. Madrid et al. (2005) postulert at hypertrofiske myofibre kan ha splittet som svar på stress.

i familier med rislende muskelsykdom beskrevet av Ricker et al. (1989) Og Vorgerd et al. (1999), Betz et al. (2001) fant kobling av lidelsen til 3p25 ved markør D3S1597 med en lod-score på 4,68 (theta = 0,05). Betz et al. (2001) identifiserte en maksimal 2-punkts lod score på 6,95 ved theta = 0.00 for D3S691.

i familier med rislende muskelsykdom beskrevet av Ricker et al. (1989) Og Vorgerd et al. (1999), Betz et al. (2001) identifiserte 4 mutasjoner I CAV3-genet (se f. eks. 601253.0001 og 601253.0005).

i berørte medlemmer av 2 familier MED RMD2, som hadde blitt diagnostisert MED LGMD1C, Minetti et al. (1998) identifiserte heterozygote mutasjoner I CAV3-genet (601253.0001 og 601253.0002).

hos 2 av 82 pasienter med muskeldystrofi screenet for mutasjoner I CAV3-genet, McNally et al. (1998) fant mutasjoner I CAV3-genet. En pasient var homozygot for en g56s-substitusjon (601253.0003). Denne pasienten var det eneste berørte medlemmet i familien og hadde utviklet proksimal muskel svakhet i det første tiåret. Denne varianten ble senere reklassifisert som en variant av ukjent betydning. En pasient var heterozygot FOR en c72w-substitusjon (601253.0004). Denne pasienten hadde progressiv proksimal muskel svakhet begynner i det første tiåret, men forble ambulerende i midten av andre tiåret. Hennes mor og 2 sibs hadde den samme missense endringen, men hadde ikke symptomer på muskeldystrofi, noe som tyder på at en enkelt unormal allel ikke er tilstrekkelig til å forårsake fenotypen, og at den sannsynlige arven er autosomal recessiv. Forfatterne var ikke i stand til å bestemme arten av den andre allelen i probanden. McNally (1998) mistenkte at fenotypen var et resultat av enten tap-av-funksjon mutasjoner eller dominerende-negative mutasjoner; hun tvilte på at haploinsufficiency fører til sykdommen. Familien gikk tapt for oppfølging.

Blant 61 Brasilianske pasienter diagnostisert MED LGMD, de Paula et al. (2001) identifiserte 2 pasienter med en heterozygot g56s-mutasjon. Begge pasientene hadde oppstått i voksen alder, kalvhypertrofi, forhøyet kreatinkinase og vanskeligheter med å gå. Muskelproteinanalyser fra begge pasientene var normale. Screening av 200 normale Brasilianske kromosomer avslørte heterozygositet FOR g56s-endringen i 4 fag og EN C72W-endring i 1 fag. Forfatterne konkluderte med AT g56s og C72W-endringene er sjeldne polymorfier og ikke forårsaker unormal fenotype når den er tilstede i bare ett allel. De bemerket muligheten for at variantene kan fungere som recessive mutasjoner eller samhandle med andre gener involvert i den dystrofiske prosessen.

I En Colombiansk pasient og en italiensk pasient med alvorlig rippling muskelsykdom, Kubisch et al. (2003) identifiserte 2 forskjellige homozygote mutasjoner I CAV3-genet (601253.0009 og 601253.0010). En pasient hadde muskelstivhet i bena siden 3 år og kontrakturer I Akillessenen som førte til gangforstyrrelser, og den andre pasienten hadde sakte progressiv muskelsvakhet som begynte i tidlig voksen alder. Begge pasientene hadde forhøyede kreatinkinasenivåer, hypertrofiske skjelettmuskler og generaliserte raske muskelsammentrekninger. Muskelbiopsier viste nesten fullstendig tap av caveolin – 3-uttrykk og redusert dysferlin (603009). Ingen av pasientene hadde familiemedlemmer tilgjengelig for videre studier. Kubisch et al. (2003) bemerket at pasientene var mer alvorlig klinisk påvirket enn de med heterozygote mutasjoner.

i berørt medlem av 5 familier MED RMD2, inkludert Den først beskrevne RMD-familien rapportert Av Torbergsen (1975), Betz et al. (2001) identifiserte heterozygote mutasjoner I CAV3-genet (se f. eks. 601253.0005-601253.0007).

Sunada et al. (2001) genererte transgene mus som uttrykker pro105-til-leu mutant caveolin-3 (P105L; 601253.0001). Mus viste alvorlig myopati ledsaget av mangel på caveolin – 3 i sarcolemma, noe som tyder på en dominerende negativ effekt av mutant caveolin-3.